Сердечно–сосудистый континуум: возможности коэнзима Q10 в коррекции окислительного стресса

С.Г. Горохова, профессор, доктор медицинских наук

1 Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний всегда подразумевает выбор препаратов, которые воздействуют на ключевые звенья патогенеза. Это является обязательным условием эффективной коррекции патологического процесса. Примером тому служат лекарства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины. Современные работы, продолжающие расшифровку механизмов возникновения и развития атеросклероза, артериальной гипертензии, коронарной ишемии, сердечной недостаточности, акцентируют внимание на окислительном стрессе, утверждая его высокое значение при этих состояниях [1-8].

Окислительный стресс представляет собой нарушение равновесного состояния между прооксидантами и антиоксидантами в сторону прооксидантов. Прооксидантами, то есть факторами, которые вызывают повышенное образование свободных радикалов, выступают самые различные стимулы: внешние (например, курение, некоторые пищевые продукты, поллютанты и т.д.) и внутренние (прежде всего, активированные кислородные метаболиты). Антиоксидантная защита в организме представлена различными по структуре и своим свойствам соединениями, среди которых супероксиддисмутаза, гемоксигеназа-1, NAD(P)H хинон оксиредуктаза-1 (NQO-1), глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза, тиоредоксин, аскорбиновая, мочевая и тиоктовая кислоты, коэнзим Q10 и др. [8-12]. Дисбаланс между этими составляющими с активацией процессов свободнорадикального окисления ассоциирован с митохондриальной дисфункцией, нарушениями в синтезе ATФ и окислительном фосфорилировании, усилением гликолиза и другими процессами. Повышенное образование в живой клетке свободных радикалов, то есть молекул с неспаренным электроном на внешней орбите (например, супероксидный О2-, гидроксипероксидный НО2- радикалы), приводит к неблагоприятным сдвигам клеточного гомеостаза, в результате которых может происходить повреждение белков и липидов, в том числе в составе биомембран, нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях, митогенеза и другие процессы, приводящие к ухудшению функций клетки и, в крайнем варианте, к её гибели, апоптозу [9, 10, 13].

На сегодня накоплены убедительные доказательства того, что окислительный стресс играет важную роль в генезе заболеваний, образующих сердечно-сосудистый континуум [13]. При этом исходят из того, что для подобного утверждения необходимо соблюдение следующих критериев: 1) есть данные об его ассоциации с заболеванием, 2) известны точные механизмы окислительного стресса, вызывающие болезнь, 3) есть экспериментальное подтверждение связи с болезнью на моделях животных, 4) антиоксиданты устраняют проявления болезни.

Присутствие окислительного стресса можно выявить уже на начальных этапах сердечно-сосудистого континуума. При артериальной гипертензии наблюдают высокий уровень супероксида, гидроксипероксида и других маркеров перекисного окислительного стресса, в то время как нормализация АД приводит к их снижению до нормального уровня [14 - 18]. При этом обнаруживается снижение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы у пациентов с вновь диагностированной артериальной гипертензией и получающих лечение по сравнению с контролем [14].

Многочисленные эксперименты на животных доказывают связь различных патогенетических вариантов артериальной гипертензии со свободнорадикальным окислением. На ряде моделей показано, что ангиотензин II, действуя через AT1 рецепторы, может быть стимулом к свободнорадикальным реакциям с накоплением супероксида, гидропероксида, пероксинитрита, и продемонстрирована связь окислительного стресса с активацией ренина [19 - 21]. Представляет интерес то, что генетический дефект в системе ферментов, образующих свободные радикалы, предотвращает экспериментально вызываемую гипертензию [22], и, напротив, дефицит антиоксидантов сопровождается увеличением АД [23].

В многочисленных работах определено, что проявления окислительного стресса при артериальной гипертензии обнаруживаются в разных тканях. Так, показано накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), вызывающих вазоконстрикцию, в нейронах и ненейрональных клетках симпатических ганглиев [24]. Однако основной площадкой свободнорадикальных реакций является сосудистый эндотелий. Увеличение супероксида и других радикалов в эндотелиальных клетках ведет к связыванию, уменьшению синтеза и ускорению деградации образуемого в эндотелии оксида азота (NO), снижению чувствительности эндотелиальных NO-рецепторов. Такие изменения в системе эндотелиального NO снижают эндотелий-зависимую вазодилатацию. Помимо эндотелия свободные радикалы, образующиеся преимущественно из NAD(P)H оксидазы, обнаруживаются в адвентиции, гладкомышечных клетках [2]. В результате развивается пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия и утолщение средней оболочки сосудов, другие характерные для артериальной гипертензии морфологические изменения.

Свободнорадикальные реакции в стенке артерий имеют первичное значение в атерогенезе [6, 25 - 28]. Реактивные формы кислорода продуцируются макрофагами в атеросклеротической бляшке или синтезируются NAD(P)H оксидазами эндотелиальных и гладкомышечных клеток под влиянием ангиотензина II, фактора некроза опухолей TNFα и др. [29]. Они вызывают апоптоз клеток сосудистой стенки, оказывают влияние на рост и миграцию гладкомышечных клеток в бляшку и являются триггерами экстрацеллюлярного матричного ремоделирования, что связано с поддержанием стабильности бляшки. Перекисно модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) обладают способностью ускоренно, по сравнению с нативными ЛНП, связываться с эндотелиальными рецепторами и накапливаться в эндотелиоцитах, активировать факторы свертывания, миграцию в эндотелий из кровяного русла моноцитов, а также захват холестерина [30, 31]. В исследованиях in vivo показана связь перекисно модифицированных ЛНП с ядерным фактором каппа-би (NFκB): их введение в стенку артерий активирует эндотелиальный NFκB и экспрессию NFκB-зависимых генов, многие из которых вовлечены в регуляцию процессов, ассоциированных с атеросклерозом [32, 33], включая выработку противовоспалительных цитокинов, протромботических и других факторов, T-клеточный ответ [2]. В то же время они модулируют активность рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (рецепторов PPARα), которые участвуют в регуляции путей энергетического метаболизма в сердце и опосредуют антиатерогенные реакции на различных стадиях атеросклеротического процесса [34]. При условии поддержания окислительного стресса совокупность этих механизмов в итоге приводит к формированию атеросклеротической бляшки. Однако инактивация окисления ЛНП с помощью антиоксидантов, как показано в экспериментальных работах на культуре клеток in vitro, может предотвращать миграцию макрофагов в интиму, задерживать формирование атеросклеротической бляшки [2, 30, 31].

Не меньшее значение свободно радикальные реакции имеют при острой и хронической коронарной ишемии. Нарушение перфузии, гипоксия миокарда и сопутствующая ей гиперкатехоламинемия вызывают изменения метаболизма кардиомиоцитов, разобщение процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, стимулируют липолиз, протекающий с увеличением уровня свободных жирных кислот, активацией перекисных процессов в клетке. Увеличение уровня свободных радикалов в миокарде – важнейший компонент в патогенезе реперфузионного синдрома. Их накопление вызывает прямое повреждение клеточных структур и реактивное воспаление. Образование свободных радикалов и накопление их продуктов деградации в зоне ишемии ассоциировано с увеличением агрегации и адгезии форменных элементов крови [30, ]. Показана высокая активность ядерного фактора NFκB в миокарде, обусловленная свободнорадикальным окислением [2]. При гипоксии дисбаланс между свободными радикалами и NO в эндотелиальных клетках вызывает эндотелиальную дисфункцию, усугубляющую коронароспазм и повреждение кардиомиоцитов, что убедительно показано как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [35, 36]. По данным мета-анализа Flores-Mateo G и соавт. [37], обобщившими результаты 42 исследований типа «случай-контроль» и 3 проспективных исследований, имеется сильная обратная взаимосвязь между уровнем активности супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы с ИБС.

При хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдаются различные проявления окислительного стресса. Причем их обнаруживают при ХСН, возникающей как при распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях (ИБС, артериальной гипертензии), так и при кардиомиопатиях (первичных - дилатационной, гипертрофической, другого генеза - алкогольной, антрациклининдуцированной, митохондриальной, при врожденном дефиците коэнзима Q и др.). В любом из этих случаев избыточное формирование свободных радикалов может возникнуть в реакциях с участием НАДФ, ксантиноксидазы, катехоламинов, оксида азота и пр. [38]. Наблюдаемые при этом в миокарде нарушения функции митохондрий и выработки ATФ, утилизации субстрата приводят к усугублению повреждений в клетке на фоне угнетения антиоксидантных систем [38, 39]. Отмечена корреляция активности уровня продуктов ПОЛ с прогнозом при ХСН [40]. Интересно, что, наряду с миокардом, изменения, связанные с окислительным стрессом, выявляют в скелетных мышцах [41, 42]. Переключения метаболизма на повышение окисления глюкозы недостаточно, чтобы компенсировать энергодефицит.

Таким образом, свободнорадикальное окисление, являющееся универсальным механизмом повреждения клеток, выявляется на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Биомаркеры свободнорадикального окисления определяются при артериальной гипертензии, ИБС, ХСН. В связи с этим сердечно-сосудистый континуум представляется не только непрерывной цепью сердечно-сосудистых заболеваний. С патофизиологической точки зрения, данный континнуум – не смена состояний, а последовательность, в которой вновь возникающие изменения дополняют уже существующие нарушения. Выделить отличительные особенности образования внутриклеточных активных форм кислорода при конкретной болезни можно, по-видимому, только на начальных стадиях развития болезни [43]. При этом взаимосвязанность общих патологических процессов допускает их модификацию на каждом последующем этапе, но, к сожалению, не полное устранение. Примером тому, является эндотелиальная дисфункция, выявляемая на всех этапах континуума. Что касается рассматриваемого свободнорадикального окисления, то его различия при артериальной гипертензии и, допустим, ХСН, можно найти не столько в характере реакций, сколько в том, где, на какой «площадке» идет образование и накопление свободных радикалов.

Итак, оксидативный стресс, свободнорадикальное окисление присутствует во всех звеньях сердечно-сосудистого континуума, от его инициации до исхода. Отсюда вытекает вполне обоснованный вывод о целесообразности применения антиоксидантов при патологических состояниях, образующих данный континуум.

Классификации антиоксидантов (их существует несколько) по-разному группируют лекарственные средства этого класса, но общим для них является выделение антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза и др.) и эндогенных антирадикальных соединений, в которые включают коэнзим Q10, глутатион, альфа-липоевую кислоту, витамины (аскорбиновая кислота, ретинол, a-токоферол, β-каротин). Другие группы представляют гормоны (мелатонин), каротиноиды, биофлавоноиды, синтетические препараты (дибунол, эмоксипин, полидигидроксифенилентиосульфонат натрия, пробукол, диметилсульфоксид и др.). Следует заметить, что не все из них используются в клинической практике вследствие нестойкости ряда соединений, их недостаточной терапевтической эффективности либо других причин. Кроме того, из-за различий по фармакологическим свойствам одни находят наибольшее применение при лечении заболеваний кожи (дибунол), другие - в неврологии и диабетологии (тиоктовая кислота), офтальмологии (эмоксипин) и т.д. Антиоксидантом, успешно применяемым в кардиологии, является коэнзим Q10 (КоQ10). В отношении него накоплена обширная доказательная база, есть многолетний мировой опыт наблюдения пациентов, принимающих КоQ10, подтверждающий его безопасность и эффективность. В предыдущих работах нами обсуждались некоторые вопросы его применения у пациентов с ХСН [44], коронарным атеросклерозом [45]. Здесь рассмотрим подробнее возможности данного лекарственного средства с точки зрения медикаментозного вмешательства в сердечно-сосудистый континуум, для чего обратимся к экспериментальным и клиническим исследованиям КоQ10 при различных сердечно-сосудистых состояниях, составляющих данный континуум. Однако первоначально приведем краткие сведения о этом веществе.

Коэнзим Q10, или убихинон представляет собой эссенциальное липофильное, эндогенно синтезируемое вещество, которое играет ключевую роль в окислительном фосфорилировании и синтезе АТФ. Он взаимодействует со свободными радикалами, приводит к снижению уровня супероксида и, тем самым ингибирует процессы перекисного окисления липидов биомембран и липопротеидов циркулирующей крови, а также окисление ДНК и белков организма [30, 46]. Особым свойством КоQ10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо. Кроме того, КоQ10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови. В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень КоQ10 в плазме крови, в целом, отражает его содержание в тканях [30].

Каскад сердечно-сосудистого континуума инициирует, как было сказано выше, артериальная гипертензия. Гипотензивный эффект КоQ10 был описан еще в 1972 г. японскими исследователями, изучавшими в эксперименте его влияние на АД на моделях животных, в том числе на нефрэктомизированных крысах [47 - 49]. Несколькими годами позже были опубликованы положительные результаты применения КоQ10 при артериальной гипертонии у людей, которые авторы связали с его воздействием на энергозависимый процесс сокращения и расслабления сосудистой стенки [50]. С этого времени получены многочисленные данные, свидетельствующие о достоверном снижении систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с эссенциальной и симптоматической гипертонией при приеме КоQ10 без значимых побочных эффектов. В мета-анализ F.L. Rosenfeldt и соавт. [51] были включены данные 12 клинических исследований КоQ10 при АГ. Снижение САД варьировало от 11 до 17 мм рт ст, ДАД – от 8 до 10 мм рт. ст. В трех из этих исследований пациенты принимали КоQ10 вместе с другими гипотензивными средствами, и его включение в состав терапии позволило уменьшить их число как минимум на одно. При обобщении результатов авторы отметили различия в эффективности между пациентами, отсутствие значимых побочных эффектов, в том числе ортостатической гипотензии, и сделали вывод о достоверном постепенном, нарастающем в течение нескольких месяцев снижении АД под влиянием приема КоQ10. В недавнем обзоре Ho MJ и соавт. [52], в котором суммированы результаты применения КоQ10 в трех плацебо контролируемых исследованиях у пациентов с первичной АГ, также показано аналогичное достоверное снижение САД в группах, получавших КоQ10.

Механизм гипотензивного действия КоQ10 обусловлен, по-видимому, его свойствами антиоксиданта, снижающими проявления окислительного стресса в эндотелии посредством восстановления NO-зависимой эндотелийзависимой вазодилатации [51]. Он существенно не влияет на уровень активности ренина в плазме крови и альдостерона в моче, суточную экскрецию натрия и калия, но снижает периферическое сосудистое сопротивление, что дает выше указанный эффект [53]. Кроме того, предполагают дополнительное значение улучшения инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови [54, 55].

Изучены разные режимы применения КоQ10 при артериальной гипертензии: от 30 до 150 мг в сутки. Наиболее часто его назначают в дозе 60 – 120 мг в 1 – 3 приема длительно, не менее 8 недель. Значимое снижение АД регистрируется на 2-3 неделе приема препарата [55, 56]. Прием более высоких доз (до 200 мг в сутки), по-видимому, возможен при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом, дислипидемией [57].

Следует отметить, что КоQ10 изучался не только при эссенциальной артериальной гипертензии. Получены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования КоQ10 у больных, страдающих неосложненной изолированной систолической АГ. При монотерапии КоQ10 в дозе 120 мг/сутки в два приема в течение 12 недель снижение САД к моменту окончания исследования составило 17,8±7,3 мм рт. ст. [58].

Важно, что КоQ10 не только снижает АД, но и улучшает качество жизни больных. Это показано в отечественном исследовании Щербаковой А.Г. и Сигитовой О.Н. КоQ10 при его включении в комплекс терапии у женщин с артериальной гипертонией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [59].

При артериальной гипертензии наблюдается ускоренное развитие атеросклероза. Одним из способствующих этому факторов является дефицит в организме КоQ10. Так, соотношение убихинол-10/ЛПНП в плазме крови у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом значительно ниже, чем в контрольной группе [60]. В то же время, КоQ10 обладает прямым антиатерогенным эффектом, достоверно повышая резистентность липидов плазмы к перекисному окислению и снижая их повреждающее действие на эндотелий [61]. В последних исследованиях показано, что механизмами, посредством которых КоQ10 вмешивается в атерогенез, является подавление фактора NF-κB и медиаторов воспалительных реакций (цитокинов, адгезивных клеток, THP-1), а также ингибирование eNOS и iNOS-зависимых реакций [62]. Замедление развития атеросклероза продемонстрировано в эксперименте со вскармливанием токоферолом и КоQ10 трансгенных мышей, лишенных антиатерогенного гена апопротеина Е [63]. Показано, что прием КоQ10 в лечебных дозах приводит к снижению абсолютной концентрации окисленных липидов в зонах атеросклероза и минимизации размера атеросклеротических изменений в аорте [64]. У получавших диету с КоQ10 выявляется более благоприятная морфологическая картина бляшек в стенке артерий с меньшими их изъязвлениями, разрывами, кровоизлияниями. Небезынтересно, что добавление коэинзима к средиземноморской диете [65] достоверно снижает окислительный стресс и уменьшает уровень продуктов окислительного повреждения ДНК. Однако в целом КоQ10 не предупреждает посттравматическую гиперплазию интимы артерии и не заменяет статины.

КоQ10 и статины активно обсуждаются в последние годы как препараты, назначаемые для совместного приема. Обоснование такого подхода исходит из того, что статины, являющиеся ингибиторами ГМГ-КоА_редуктазы, блокируют продукцию центрального участника митохондриальной дыхательной цепи мевалоната и фарнезил фосфата и таким образом снижают не только уровень холестерина, но и концентрацию КоQ10 в плазме [66]. Прием аторвастатина уже через 14 дней приводит к снижению концентрации КоQ10 в плазме [67]. Аналогичные данные получены в отношении ловастатина, симвастатина, правастатина, розувастатина [68-71], которые снижают уровень КоQ10 на 54–80%. Назначение препаратов КоQ10 корректирует его статининдуцированный дефицит [72]. Как продемонстрировано в рандомизированном исследовании G. Caso et al. [73], у больных с симптомами миопатии, получавших КоQ10 в дозе 100 мг/сут в течение 30 дней, отмечалось достоверное уменьшение мышечных болей и частоты снижения физической активности из-за этих болей, в то время как пациенты, принимавшие витамин E в дозе 400 МЕ/сут, не отмечали никаких изменений. И хотя на сегодня нет единого мнения об обязательном применении КоQ10 в составе комбинированной терапии со статинами [74, 75], такой подход считается целесообразным у некоторых категорий больных, в том числе с ХСН, так как он приводит к нормализации уровня циркулирующего КоQ10 [76]. Таким образом, КоQ10 может быть использован для профилактики и в составе комплексной терапии атеросклероза.

Следующее звено континуума – ишемическая болезнь сердца. В первых небольших исследованиях Hiasa и соавт. [77] и Kamikawa T и соавт. [78], посвященных применению КоQ10 при стабильной стенокардии, было показано увеличение толерантности к физической нагрузке. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с перекрестным протоколом, у пациентов, принимавших препарат КоQ10 в дозе 150 мг в сутки (в 3 приема) в течение 4 недель, достоверно уменьшалась депрессия сегмента ST, а также число приступов стенокардии, снижалось потребление нитроглицерина. В дальнейшем это было подтверждено, в том числе отечественными работами. Так, в открытом рандомизированном исследовании, проведенном Харченко А.В. и Шаровой В.Г. [79], в котором изучали клиническую эффективность применения КоQ10 и триметазидина у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения было выявлено, что комплексная терапия с включением КоQ10 (Кудесан, водорастворимая микроэмульсия убихинона в сочетании с α-токоферолом) в дозе 60 мг/сут приводит к уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в сублингвальных нитратах на 42,1% к концу 1-го мес. и на 83,4% к концу 2-го мес. терапии. Антиангинальный эффект был несколько большим по сравнению с триметазидином и сохранялся свыше одного месяца после отмены препаратов. При этом авторы отметили уменьшение содержания конечных продуктов ПОЛ, частичное восстановление функции эндотелия, улучшение параметров гемодинамики, диастолической функции левого желудочка. Улучшение эндотелиальной функции было также выявлено в двойном слепом контролируемом исследовании L. Tiano [80], в котором пациенты с ИБС получали КоQ10 в дозе 300 мг в сутки в течение 1 месяца по сравнению с контрольной группой плацебо. Применение КоQ10 вызывало достоверное увеличение эндотелийзависимой релаксации плечевой артерии за счет, как предположили авторы, повышения содержания супероксиддисмутазы. По данным Singh R.B. и соавт. [81], полученным в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, добавление КоQ10 в дозе 120 мг в сутки к стандартной терапии после острого инфаркта миокарда при продолжительном, в течение года, курсе приводит к достоверному снижению числа сердечно–сосудистых событий по сравнению с контрольной группой (24% и 45%, соответственно), в том числе нефатального инфаркта миокарда.

Кардиопротекторное действие КоQ10 многократно было продемонстировано при инфаркте миокарда, реперфузионном синдроме, в том числе в эксперименте. Так, например, в серии отечественных работ введение КоQ10 уменьшало зону инфаркта у крыс после перевязки коронарной артерии более чем на 40%, и уменьшало постинфарктную гипертрофию [82 - 85].

Применению КоQ10 при ХСН уделено наибольшее внимание. Основанием этому служит доказанный во многих исследованиях факт значительного снижения уровня КоQ10 в тканях, в том числе в миокарде, и плазме крови при ХСН. Учитывая то, что основная функция КоQ10 – участие в процессе образования энергии в форме молекул АТФ, было сделано предположение о том, что повышение концентрации КоQ10 в плазме может приводить к улучшению функции левого желудочка. Оно было проверено и подтверждено во многих исследованиях при ХСН различного генеза. В систематическом обзоре Sander S. [86] и мета-анализе S.A.Mortensen [87] сделан вывод о положительном влиянии КоQ10 на систолическую функцию сердца при ХСН вне зависимости от этиологии. Так, при обобщении 11 исследований, выполненных по дизайну доказательной медицины (рандомизированных, двойных-слепых, с плацебо контролем), в которых оценивалось влияние КоQ10 на систолическую функцию сердца, в 10 из них было выявлено достоверное улучшение фракции выброса левого желудочка. [86]. В них КоQ10 назначали в разных дозах от 60 до 200 мг/сутки, продолжительность активного наблюдения больных составляла от 1 до 6 месяцев. При этом абсолютный прирост фракции выброса левого желудочка связан с функциональным классом ХСН и зависит от категории больных. Добавление КоQ10 к общепринятой терапии при кардиомиопатии и ХСН ФК I позволяет увеличить фракцию выброса с 17% до 59%, при тяжелой и длительной ХСН – в среднем на 3,7-6,7%. Наибольший прирост фракции выброса обнаруживался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ. R. Belardinelli отмечено лучшее восстановление сократимости миокарда под влиянием приема КоQ10 в зонах, где исходно определяется гипо- и акинез, и гораздо меньшее в зонах дискинеза стенки левого желудочка [88].

С клинической точки зрения важно, что КоQ10 приводит к улучшению функционального статуса, клинических симптомов и прогноза пациентов с ХСН. В самом крупном открытом постмаркетинговом мультицентровом исследовании Baggio и соавт. [89], ставившем целью изучение влияния КоQ10 на выживаемость больных с ХСН, а также безопасность данного средства в составе комбинированной терапии, 2359 больных со стабильной ХСН II и III ФК NYHA были под наблюдением 3 месяца, в течение которых они принимали КоQ10 в дозе от 50 до 150 мг в день. В сравнении с исходным состоянием у большинства больных было отмечено достоверное уменьшение одышки, цианоза (78,1%), отеков (78,6%), аритмии (63,4%), головокружений (73,1%). В проспективном исследовании выживаемостибольных с ХСН S.L.Molyneux и соавт. [90] показали, что уровень КоQ10 в плазме - независимый предиктор смертности в этой когорте наряду с перенесенным инфарктом, BNP, клубочковой фильтрацией, полом и возрастом. Предложено рассматривать КоQ10 как один из новых маркеров ХСН [91].

Как следует из сказанного, КоQ10 является веществом с хорошо изученным механизмом действия, в отношении которого получены довольно обширные данные о клинической эффективности в составе комплексной терапии при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Доказанные антиоксидантные свойства КоQ10 обосновывают его применение с целью коррекции окислительного стресса, являющегося ключевым патогенетическим механизмом сердечно-сосудистого континуума. Важно, что он может быть эффективен на всех его этапах: в самом начале при артериальной гипертензии, далее – при коронарном атеросклерозе и ИБС и, наконец, при ХСН. Воздействие КоQ10 на свободнорадикальное окисление соответствует новой парадигме лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которая основной задачей ставит проведение лечения, основанного на предотвращении воздействия факторов, инициирующих сердечно-сосудистый континнум [92, 93].

Литература

  1. Lakshmi S.V., Padmaja G., Kuppusamy P., Kutala V.K. Oxidative stress in cardiovascular disease. Indian J Biochem Biophys. 2009;46(6):421-40.
  2. Elahi M.M., Kong Y.X., Matata B.M. Oxidative stress as a mediator of cardiovascular disease. Oxid Med Cell Longev. 2009 ;2(5):259-69.
  3. Hirooka Y., Sagara Y., Kishi T., Sunagawa K. Oxidative stress and central cardiovascular regulation. Circ J. 2010;74(5):827-35.
  4. Hirooka Y. Pathogenesis of hypertension and therapeutic aspects. Hypertens Res. 2011;34(4):407-12.
  5. Ceriello A. Possible Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Hypertension Diabetes Care. 2008;31 Suppl 2:S181-4.
  6. Vogiatzi G, Tousoulis D, Stefanadis C. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Hellenic J Cardiol. 2009;50(5):402-9.
  7. Misra MK, Sarwat M, Bhakuni P, Tuteja R, Tuteja N. Oxidative stress and ischemic myocardial syndromes. Med Sci Monit. 2009;15(10):RA209-219.
  8. Mak S, Newton GE. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts. Chest. 2001;120(6):2035-46.
  9. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно–сосудистой системы. Кардиология. 2000, 40 (7), 48–61.
  10. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003, Т.11, № 21, 1185–1188.
  11. Adams V, Linke A, Kränkel N. et al. Impact of regular physical activity on the NAD(P)H oxidase and angiotensin receptor system in patients with coronary artery disease. Circulation. 2005;111:555–562.
  12. Lee S, Park Y, Zuidema MY, Hannink M, Zhang C. Effects of interventions on oxidative stress and inflammation of cardiovascular diseases. World J Cardiol. 2011;3(1):18-24.
  13. Valko M, Leibfritz D, Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(1):44-84.
  14. Ceriello A. Possible Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Hypertension Diabetes Care. 2008;31 Suppl 2:S181-4.
  15. Tanito M, Nakamura H, Kwon YW. et al. Enhanced oxidative stress and impaired thioredoxin expression in spontaneously hypertensive rats. Antioxid Redox Signal. 2004; 6(1):89.
  16. Redon J, Oliva MR, Tormos C. et al. Antioxidant activities and oxidative stress byproducts in human hypertension. Hypertension. 2003;41(5):1096–1101,.
  17. Ward NC, Hodgson JM, Puddey IB. et al. Oxidative stress in human hypertension: association with antihypertensive treatment, gender, nutrition, and lifestyle. Free Radic Biol Med. 2004; 36:226–232.
  18. Touyz RM. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress, and redox signaling in hypertension: what is the clinical significance? Hypertension. 2004; 44(3):248–252.
  19. Grossman E. Does Increased Oxidative Stress Cause Hypertension? Diabetes Care. 2008;31 Suppl 2:S185-9.
  20. Minuz P, Patrignani P, Gaino S. et al. Increased oxidative stress and platelet activation in patients with hypertension and renovascular disease. Circulation. 2002;106:2800–2805.
  21. Zhang GX, Kimura S, Nishiyama A. et al. ROS during the acute phase of Ang II hypertension participates in cardiovascular MAPK activation but not vasoconstriction. Hypertension. 2004;43:117–124.
  22. Landmesser U, Cai H, Dikalov S. et al. Role of p47(phox) in vascular oxidative stress and hypertension caused by angiotensin II. Hypertension. 2002; 40(4):511–515.
  23. Faraci FM, Didion SP. Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24(8):1367–1373.
  24. Peterson JR, Sharma RV, Davisson RL. Reactive oxygen species in the neuropathogenesis of hypertension. Curr Hypertens Rep. 2006;8:232–241.
  25. Rao V, Kiran R. Evaluation of correlation between oxidative stress and abnormal lipid profile in coronary artery disease. J Cardiovasc Dis Res. 2011;2(1):57-60.
  26. Vogiatzi G, Tousoulis D, Stefanadis C. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Hellenic J Cardiol. 2009;50(5):402-9.
  27. Weakley SM, Jiang J, Kougias P. et al. Role of somatic mutations in vascular disease formation. Expert Rev Mol Diagn. 2010;10(2):173-85.
  28. Lee S, Park Y, Zuidema MY. et al. Effects of interventions on oxidative stress and inflammation of cardiovascular diseases. World J Cardiol. 2011; J26;3(1):18-24.
  29. Писаржевский С.А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз http://www.medlinks.ru/article.php?sid=20734
  30. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004, Т 12, №15, 905–909.
  31. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумиксов В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Лечащий врач, 2003. - №4. - С. 35-37.
  32. Zingarelli B. Nuclear factor-kappaB. Crit Care Med. 2005;33:414–416.
  33. Brand K, Page S, Walli AK. et al. Role of nuclear factor-kappaB in atherogenesis. Exp Physiol. 1997;82:297–304.
  34. Распределение ролей рецептора PPARa в энергетическом метаболизме и сосудистом гомеостаз. Обзоры клинической кардиологии. 2009, №18. http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=6307.
  35. Коган А. Х., Сыркин А. Л., Дриницина С. В. и соавт. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта Q10 (убихинона) для их коррекции. Кардиология. 1997. № 12. С. 67–73.
  36. Реброва Т. Ю., Кондратьева Д. С., Афанасьев С. А. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта. Кардиология. 2007. № 6. С. 41–45.
  37. Flores-Mateo G, Carrillo-Santisteve P, Elosua R. et al. Antioxidant enzyme activity and coronary heart disease: meta-analyses of observational studies. Am J Epidemiol. 2009;170(2):135-47.
  38. Blum A. Heart failure--new insights. Isr Med Assoc J. 2009;11(2):105-11.
  39. Mak S, Newton GE. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts. Chest. 2001;120(6):2035-46.
  40. Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ. et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998;31(6):1352-6.
  41. Koba S, Gao Z, Sinoway LI. Oxidative stress and the muscle reflex in heart failure. J Physiol. 2009;587(Pt 21):5227-37.
  42. Linke A, Adams V, Schulze PC. et al. Antioxidative effects of exercise training in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;111:1763–1770.
  43. Дубинина Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме ткани при состояниях окислительного стресса. Вопр. мед. химии. — 2001. — Т. 47, № 6. — С. 561–581.
  44. Горохова С.Г. Хроническая сердечная недостаточность у лиц старшей возрастной группы: коррекция метаболического ремоделирования. Врач, 2009.-N 9.-С.31-34.
  45. Горохова С.Г. Коэнзим Q10 в адъювантной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Русский медицинский журнал, 2008.-N 11.-С.1558-1560.
  46. Quinzii CM, López LC, Gilkerson RW et al. Reactive oxygen species, oxidative stress, and cell death correlate with level of CoQ10 deficiency. FASEB J. 2010;24(10):3733-43.
  47. Igarashi T, Nakajima Y, Tanaka M, Otake S. Effect of coenzyme Q10 on experimental hypertension in rats and dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1974;189(1):149-56.
  48. Igarashi T, Tanabe Y, Nakajima Y. et al. Effect of coenzyme Q 10 on experimental hypertensive cardiovascular disease in desoxycorticosterone acetate-saline loaded rats Nippon Yakurigaku Zasshi. 1972;68(4):460-72
  49. Yamagami T, Iwamoto Y, Folkers K, Blomqvist CG. Reduction by coenzyme Q10 of hypertension induced by deoxycorticosterone and saline in rats. Int J Vitam Nutr Res. 1974;44(4):487-96.
  50. Yamagami T, Shibata N, Folkers K. Bioenergetics in clinical medicine. Studies on coenzyme Q10 and essential hypertension. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975;11(2):273-88.
  51. Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H. et al. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens 2007;21:297-306.
  52. Ho MJ, Bellusci A, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD007435.
  53. Digiesi V, Cantini F, Brodbeck B. Effect of coenzyme Q10 on esential arterial hypertension. Curr Ther Res. 1990; 47:841-845
  54. Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS. et al. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease. J Hum Hypertens. 1999;13(3):203-8.
  55. Сизова Ж.М. Возможности применения убихинона (коэнзима q10) в лечении артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал, 2010.-N 4.-С.49-54.
  56. Nahas R. Complementary and alternative medicine approaches to blood pressure reduction: An evidence-based review. Can Fam Physician. 2008;54(11):1529-33.
  57. Hodgson JM, Watts GF, Playford DA. et al. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr. 2002;56(11):1137-42.
  58. Burke B.E., Neuenschwander R., Olson R.D. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Coenzyme Q10 in Isolated Systolic Hypertension. South Med J. 2001;94(11) http://www.medscape.com/viewarticle/421432
  59. Сигитова О.Н., Щербакова А.Г. Оценка качества жизни при включении коэнзима Q10 в схему лечения больных артериальной гипертонией женщин с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Кардиология, 2010.-N 12.-С.16-21.
  60. Záková P, Kand'ár R, Skarydová L. et al. Ubiquinol-10/lipids ratios in consecutive patients with different angiographic findings. Clin Chim Acta. 2007;380(1-2):133-8.
  61. Belardinelli R, Tiano L, Littarru GP. Oxidative stress, endothelial function and coenzyme Q10. Biofactors. 2008;32(1-4):129-33.
  62. Tsai KL, Huang YH, Kao CL. et al. A novel mechanism of coenzyme Q10 protects against human endothelial cells from oxidative stress-induced injury by modulating NO-related pathways. J Nutr Biochem. 2011. PMID: 21684136
  63. Thomas SR, Leichtweis SB, Pettersson K. et al. Dietary cosupplementation with vitamin E and coenzyme Q(10) inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E gene knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(4):585-93.
  64. Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Nutrition. 2010 ;26(3):250-4.
  65. Gutierrez-Mariscal FM, Perez-Martinez P, Delgado-Lista J. et al. Mediterranean diet supplemented with coenzyme Q10 induces postprandial changes in p53 in response to oxidative DNA damage in elderly subjects. Age (Dordr). 2011. PMID: 21404051
  66. Tanaka S, Sakamoto K, Yamamoto M. et al. Mechanism of statin-induced contractile dysfunction in rat cultured skeletal myofibers J Pharmacol Sci. 2010;114(4):454-63.
  67. Rundek T., Naini A., Sacco R., Coates K., DiMauro S. Atorvastatin decreases the coenzyme Q10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke. Arch Neurol. 2004;61(6):889–992.
  68. Ghirlanda G., Oradei A., Manto A. et al. Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol. 1993;33(3):226–229.
  69. Lamperti C., Naini A. B., Lucchini V. et al. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. Arch Neurol. 2005;62(11):1709–1712
  70. McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H. и CORONA Study Group. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre-specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010;56(15):1196-204.
  71. Ashton E, Windebank E, Skiba M. et al. Why did high-dose rosuvastatin not improve cardiac remodeling in chronic heart failure? Mechanistic insights from the UNIVERSE study. Int J Cardiol. 2011;146(3):404-7.
  72. Deichmann R, Lavie C, Andrews S. Coenzyme q10 and statin-induced mitochondrial dysfunction. Ochsner J. 2010;10(1):16-21.
  73. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol. 2007;99(10):1409-12.
  74. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2007;49(23):2231-7.
  75. Schaars CF, Stalenhoef AF. Effects of ubiquinone (coenzyme Q10) on myopathy in statin users. Curr Opin Lipidol. 2008;19(6):553-7.
  76. Levy HB, Kohlhaas HK. Considerations for supplementing with coenzyme Q10 during statin therapy.Ann Pharmacother. 2006;40(2):290-4.
  77. Hiasa Y, Ishida T, Maeda T. et al. Effects of coenzyme Q10 injections on exercise tolerance in patients with stable angina pectoris. Kokyu To Junkan. 1983;31(4):419-23.
  78. Kamikawa T, Kobayashi A, Yamashita T. et al. Effects of coenzyme Q10 on exercise tolerance in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1985;56(4):247-51.
  79. Харченко А.В., Шарова В.Г. Применение Кудесана у больных ишемической болезнью сердца. Атмосфера Кардиология, 2007, №1, с. 15-22.
  80. Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P. et al. Effect of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study. Eur Heart J. 2007;28(18):2249-55.
  81. Singh RB, Kartikey K, Charu AS. et al. Effect of taurine and coenzyme Q10 in patients with acute myocardial infarction. Adv Exp Med Biol. 2003;526:41-8.
  82. Капелько В.И. Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (Убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002.
  83. Лакомкин В.Л., Коновалова Г.Г., Каленикова Е.И., Заббарова И.В., Тихазе А.К., Цыплёнкова В.Г., Ланкин В.З. Защита коэнзимом Q миокарда крыс при окислительном стрессе, индуцируемом пероксидом водорода. Биохимия. 2004. Т.69, №5. С.639-646.
  84. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Коновалова Г.Г., Медведев О.С., Рууге Э.К., Ланкин В.З. Влияние длительного введения и последующей отмены коэнзима Q10 на его содержание в миокарде и сыворотке крови крыс. Фармация. 2009. N 2. C. 42-44.
  85. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Колокольчикова Е.Г., Шашурин Д.А., Медведев О.С. Хроническое введение коэнзима Q10 ограничивает постинфарктное ремоделирование миокарда у крыс. Биохимия. 2007. Т.72, №3. С.407-415.
  86. Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM.The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail. 2006;12(6):464-72.
  87. [1] Mortensen SA. Overview on coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of "Q-symbio"--a multinational trial. Biofactors. 2003;18(1-4):79-89.
  88. Belardinelli1 R., Muзaj A., Lacalaprice F. et al. Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure European Heart Journal 2006 27(22):2675-2681
  89. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Mol Aspects Med, 1994;15s:287–294.
  90. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM. et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. – 2008. – Oct. – № 52 (18). – P.1435–1441
  91. Richards AM. New biomarkers in heart failure: applications in diagnosis, prognosis and guidance of therapy. Rev Esp Cardiol. 2010 Jun;63(6):635-9.
  92. Chrysant S.G. A new paradigm in the treatment of the cardiovascular disease continuum: focus on prevention Hippokratia. 2011 Jan-Mar; 15(1): 7–11.
  93. Chrysant S.G. Stopping the cardiovascular disease continuum: Focus on prevention. World J Cardiol. 2010 March 26; 2(3): 43–49

Весь сайт