Место коэнзима Q10 в комплексной фармакотерапии сердечно сосудистых заболеваний

Автор публикации: Ж.М. Сизова

Опубликована: ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и возможности современной фармакотерапии, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности, артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), по-прежнему, остаются частой причиной инвалидизации и высокой смертности больных в экономически развитых странах (8).

Известно, что при ССЗ в условиях тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие процессы, оказывающие существенное влияние на сосуды и миокард в целом, тем самым способствующие нарушению функции эндотелия, изменению структуры и функции сердца и прогрессированию заболевания (4,8).

Высокий оксидативный стресс, усиление процессов перекисного окисления и дефицит в миокарде и плазме крови ряда субстанций, обеспечивающих физико-химические свойства мембран клеток, метаболические процессы, в том числе перенос электронов в митохондриях, поступление глюкозы в кардиомиоциты, сопряжение процессов гликолиза и окисления глюкозы и др., в результате приводят к нарушениям электролитного и кислотно-щелочного баланса. Возможным подходом влияния на симптомы и «качество жизни» больных ССЗ является коррекция имеющихся нарушений на молекулярном уровне (2).

Одним из наиболее перспективных и изученных терапевтических агентов в этой области является коэнзим Q10 (КоQ10). (1,6). Убихинон или КоQ10 является витаминоподобным веществом и синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем, даже при отсутствии какой-либо патологии эндогенный биосинтез КоQ10 не обеспечивает потребностей организма (5).

Коэнзим Q10 присутствует во всех клетках организма, необходим для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в ходе окислительного фосфорилирования в митохондриях. Биохимические исследования показали, что именно митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК) - кислородных радикалов (1,6). При недостатке КоQ10, в случае, когда его количества не хватает для транспорта электронов, они начинают уходить в межмембранное пространство, что способствует образованию АФК.

Не менее важной является другая функция убихинона – антиоксидантная (1). До настоящего времени надежды исследователей на предотвращение окисления клеточных мембран связывались с витаминами, антиоксидантами, особенно с витамином Е. В то же время накапливается все больше данных о том, что убихинон является одним из наиболее важных антиоксидантов, поскольку он вырабатывается в самом организме.

Особым свойством КоQ10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо (6). Существенно, что КоQ10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови.

Известно, что наибольшее количество КоQ10 содержится в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце, печень, почки и мышцы (1,6). В кардиомиоцитах содержание КоQ10 выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень КоQ10 в плазме крови в целом отражает его содержание в тканях.

Возможности применения коэнзима Q10 в лечении АГ

К настоящему времени накоплен достаточный экспериментальный и клинический опыт применения КоQ10 при АГ. Так, в частности, в эксперименте установлено, что у крыс с АГ и гипертрофией миокарда почти вдвое повышен выброс гидроксильного радикала. Эти данные были подтверждены результатами сравнения эффекта ишемии миокарда здоровых крыс и крыс с гипертрофированным миокардом на фоне гипертензии, у которых количество образующихся гидроксильных радикалов был значительно выше (16).

Полученные в эксперименте данные были подтверждены в дальнейшем в клинике. Опыт применения Yamagami T. И соавт. (1986) КоQ10 в дозе 60 мг/сутки в течение 8 недель в виде монотерапии у больных АГ приводил к достоверному снижению САД, так и ДАД (с 166/98 мм рт.ст. до 145/87 мм рт.ст.). В мета-анализе Rosenfeld F. и соавт. (2007) упоминаются ещё несколько исследований. В двойном слепом исследовании была подтверждена эффективность КоQ10 в лечении больных эссенциальной АГ. В исследование были включены больные АГ со сниженной концентрацией КоQ10 в плазме крови. Результаты исследования показали, что через 12 недель непрерывного приема КоQ10 в дозе 100 мг/сут отмечалось снижение САД с 167 до 148 мм рт ст, ДАД- с 97 до 91 мм рт ст. При этом пациентам, участвующим в исследовании не проводилась терапия другим антигипертензивными препаратами. Достоверного снижения САД и ДАД в группе больных АГ, получавших плацебо, выявлено не было.

Особый интерес представляют результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению применения КоQ10 у больных, страдающих изолированной систолической АГ (12). Согласно дизайну протокола, в течение 10 дней пациенты не принимали никаких антигипертензивных препаратов, им назначали в виде монотерапии КоQ10 в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 12 недель.

Результаты исследования показали, что через 12 недель в группе больных изолированной систолической АГ, принимавших КоQ10, САД уменьшилось в среднем на 17,8±7,3 мм рт.ст. Достоверных изменений уровня ДАД до и после лечения у больных АГ отмечено не было. К 12 неделе непрерывного приема КоQ10 достоверное снижение САД было достигнуто у 55% пациентов. Для подгруппы больных АГ, у которых было зафиксировано снижение САД, средняя величина снижения составила 25,9±6,4 мм рт.ст.

Следует отметить хорошую переносимость КоQ10. Только один пациент прекратил прием препарата после первого дня по причине легкой тошноты. При этом достоверная связь между возникшим явлением и приемом препарата не установлена.

Полученные данные подтверждаются результатами исследований других авторов. Так, лечение 109 пациентов с систолической АГ КоQ10 в составе комбинированной фармакотерапии приводило к снижению АД с 159/94 мм рт.ст. до 147/85 мм рт.ст. У 51% больных, находившихся на лечении КоQ10, оказалось возможным прекратить приём одного или двух из применявшихся ими ранее антигипертензивных лекарственных средств. При этом, авторы полагают, что антигипертензивный эффект КоQ10 на самом деле был несколько выше, чем предполагалось на основе снижения среднего уровня АД (10).

Особого внимания заслуживают работы, в которых лечение больных АГ проводилось под контролем концентрации КоQ10 в плазме крови. Дозировка препарата подбиралась индивидуально таким образом, чтобы достигнуть уровня концентрации в крови 2,0 мкг/мл. Повышение концентрации КоQ10 в плазме крови сопровождалось улучшением функционального статуса больных АГ и снижением потребности в гипотензивной терапии. Более того, было отмечено существенное уменьшение толщины стенки левого желудочка и улучшение диастолической функции миокарда (17).

Таким образом, анализ современных литературных данных свидетельствует о том, что КоQ10 играет важную роль в процессах клеточного энергообмена, выполняя коферментную и антиоксидантную функции. Учитывая антигипертензивную эффективность препарата и хорошую переносимость, КоQ10 можно рекомендовать для лечения АГ как в качестве альтернативной терапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Механизм снижения АД может быть обусловлен не только предотвращением окислительного стресса, но и улучшением инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови (20). Однако, для получения более полных данных о механизме антигипертензивного действия КоQ10 при АГ, целесообразно проведение дальнейших исследований.

Возможности применения коэнзима Q10 в лечении ИБС

Коррекция энергетических и метаболических нарушений в миокарде у больных ИБС является одной из основных задач современной кардиологии, наряду с традиционной антиангинальной терапией (2). В условиях хронической ишемии у больных ИБС на высоком уровне поддерживается активность процессов свободнорадикального окисления (3). Свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, снижают активность ферментативных систем, нарушают внутри- и внеклеточные обменные процессы, активируют процессы перекисного окисления липидов, что приводит к нарушению процессов энергообмена в клетках, развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции (3). В связи с этим перспективным представляется влияние на энергетику клеточного метаболизма, а также подавление свободнорадикальных процессов в организме, в том числе с использованием КоQ10. Существующие на сегодняшний день результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения препаратов КоQ10 при ИБС, в том числе после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ).

При остром инфаркте миокарда (ОИМ) выявлен один из возможных механизмов положительного действия КоQ10 – предотвращение развития синдрома удлиненного интервала QТ. Последний, как известно, сопряжен с более частой кардиальной смертью, особенно у больных с ИМ. Kuklinski B. и соавт. (1994) наблюдали в течение одного года 61 пациента с ОИМ. Через 6 часов от начала ОИМ госпитализированные больные рандомизированно получали либо плацебо (n=29), либо КоQ10 (n=32) в дозе 100 мг/сут в сочетании с селеном (500 мг/сут) на фоне стандартного лечения, применяемого при ОИМ и в постинфарктном периоде. У 40% больных контрольной группы наблюдалось удлинение интервала QT > 440 мсек, в группе больных, получавших антиоксиданты (селен и КоQ10), удлинение интервала QT не наблюдалось (p<0,001). В течение 1 года умерло от повторных инфарктов 6 больных контрольной группы (20%) и ни одного из основной группы (за исключением одной смерти от некардиальной причины) (9).

Интересными представляются данные по изучению влияния КоQ10 на эндотелиальную дисфункцию у 40 больных дислипидемией и сахарным диабетом (СД) 2-го типа, то есть у лиц с наиболее выраженными факторами риска (ФР) атеросклероза и ИБС. (3) Больные были разделены на две равноценные группы, получавшие в течение 12 недель КоQ10 или плацебо. В качестве группы сравнения под наблюдением находились 18 человек без ФР. У больных СД и гиперлипидемией была выявлена дисфункция эндотелия, выражающаяся в более слабом ответе на реактивную гиперемию (РГ) после снятия манжетки, обтурирующей плечевую артерию (3,8 ± 0,5 % по сравнению с 6,4 ± 1,0 % у лиц без СД; p < 0,01). Вазодилатация, обусловленная потоком крови (реактивная), у больных получавших КоQ10, была более выраженной, чем у больных, получавших плацебо (1,6 ± 0,3 % по сравнению с расширением диаметра артерии на 0,4 ± 0,5 % у больных контрольной группы; p < 0,005). Содержание КоQ10 в крови у лиц, получавших этот препарат, было в 3 раза больше, чем у лиц контрольной группы (p < 0,001) (3).

В другой работе Михина В.П. и др. (2010) изучалась эффективность отечественного препарата КоQ10 – Кудесана - в качестве эндотелий–протективного средства у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) на фоне базисной антиангинальной терапии. Было показано, что применение Кудесана в дозе 60 мг/сут в составе комплексной терапии приводит к увеличению диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, а также к снижению линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с РГ. При этом исследователи пришли к выводу, что эффективность эндотелийпротективного воздействия КоQ10 у больных стабильной стенокардией напряжения зависит от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции. В данной работе также было показано, что применение КоQ10 в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК способствует улучшению NO–синтезирующей функции эндотелия сосудов (7).

Полученные данные подтверждены в отечественных исследованиях. Так, в работе Харченко А.В. и Шаровой Г.В. (2007) было показано, что добавление КоQ10 в дозе 60 мг/сут к стандартной терапии приводит к уменьшению частоты ангинозных болей, потребности в нитроглицерине и повышению толерантности к физическим нагрузкам.

Таким образом, КоQ10 обладает антиангинальными свойствами и может применяться в комплексной терапии стабильной ИБС и ОИМ.

Возможности применения коэнзима Q10 в лечении ХСН

С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапевтическая тактика. Попытки достижения более выраженной степени нейрогормональной блокады с применением различных групп лекарственных препаратов, влияющих на активность различных звеньев системы нейрогормональной регуляции (блокаторы эндотелина, блокаторы нейтральной эндопептидазы, блокаторы фактора некроза опухолей, блокаторы вазопрессина), успеха не имели, что требует поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Существует по крайней мере 3 положения, являющихся обоснованием для применения КоQ10 у больных ХСН. Во-первых, это хорошо известная роль КоQ10 в миокардиальной биоэнергетике, во-вторых, его антиоксидантные возможности, в-третьих, имеющиеся данные о дефиците субстрата в миокарде и плазме крови больных ХСН (8).

К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения КоQ10 при ХСН (8). Установлено, что по мере нарастания ХСН происходит прогрессивное снижение концентрации КоQ10 (17). Метаанализ 13 рандомизированных двойных слепых исследований показал, что КоQ10 достоверно улучшает ФК ХСН, повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, снижает частоту госпитализаций из-за декомпенсации ХСН (15). Аналогичные результаты были получены в работах других авторов (Rosenfeld F, 2003) по данным 9 рандомизированных исследований по влиянию КоQ10 на симптомы ХСН (13). В ряде исследований показано, что применение КоQ10 в суточной дозе от 100 до 200 мг, сопровождается не только улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН, но и увеличением сократительной способности миокарда (14).

Особого внимания заслуживает опыт применения КоQ10 у больных тяжелой ХСН. Одним из таких исследований явилось масштабное исследование, продолжительностью 1 год, которое включило более 640 больных ХСН III-IVФК. Дизайн исследования был представлен следующим образом: основная группа больных ХСН получала стандартную терапию + КоQ10 в дозе 2 мг/кг массы тела, контрольная группа - стандартную терапию ХСН в сочетании с плацебо. Результаты исследования показали, что продолжительный приём КоQ10 в сочетании с базисной терапией у такой тяжёлой категории больных приводил к достоверному уменьшению частоты госпитализаций из-за декомпенсации ХСН (11).

Суммируя результаты экспериментальных и клинических исследований, можно сказать, что применение Ко Q10 при ХСН базируется на следующих положениях: в первую очередь это то, что содержание КоQ10 в миокарде у больных ХСН снижено,что коррелирует с тяжестью и прогнозом ХСН (18). Введение КоQ10 извне обеспечивает повышение его концентрации в крови и в миокарде и сопровождается кардиопротективным эффектом, что выражается в улучшении сократительной функции левого желудочка (10).

Однако следует отметить, что ряд исследований, хотя их было и немного, завершились не совсем успешно (16). Анализируя возможные причины недостаточной эффективности КоQ10, можно сделать выводы, что положительные клинико-гемодинамические эффекты выявляются лишь при высоких концентрациях КоQ10 в плазме. В ряде неуспешных исследований были использованы низкие дозы КоQ10, и не во всех клинических протоколах с КоQ10 больные ХСН получали адекватную базисную фармакотерапию (12,19).

Наш собственный опыт по определению оптимальной дозы КоQ10 (Кудесан) для лечения больных ХСН, находящихся на стандартной терапии, показал, что у больных ХСН отмечался достаточно выраженный разброс исходной концентрации КоQ10: от 183 до 913 мг/мл, в среднем - 489 мг/мл. У 20 больных из 24 (83,3%), концентрация КоQ10 была ниже 700 мг/мл. Но у трети больных, у 8 больных из 24, концентрация КоQ10 имела ещё более низкие значения: менее 400 нг/мл.

Результаты исследований зарубежных авторов показывают, что снижение концентрации КоQ10 ниже 730 нг/мл является прогностически неблагоприятным фактором у больных ХСН, в частности, высказывается мнение, что низкий КоQ10 является независимым ФР развития смертности у такой категории пациентов.

Индивидуальный анализ исходной концентрации КоQ10 плазмы крови показал, что наиболее низкие показатели отмечались у больных ХСН, имеющие более тяжелое течение заболевания.

Через 4 недели лечения оказалось, что независимо от примененной дозы «Кудесана» в 2мл, 3 мл или 4 мл (соответствует дозам КоQ10 в 60, 90 или 120мг/сут), концентрации КоQ10 у всех больных повышалась более, чем в 2 раза.

Полученные нами данные подтверждаются результатами проведенных ранее исследований, в которых кратность повышения концентрации КоQ10 в плазме крови достигала 2,2 раза. То есть можно предполагать, что повышение концентрации КоQ10 плазмы крови более чем в 2,2 раза может быть некой границей, которая свидетельствует об эффективности терапии(17).

В соответствии с полученными данными, оптимальной дозой КоQ10 в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 60 мг/сутки. В ряде зарубежных исследований дозы КоQ10 применялись гораздо более высокие (18). Но дело в том, что в этих исследованиях использовался жирорастворимый КоQ10. «Кудесан» же является солюбилизированной формой КоQ10, биодоступность которого повышена минимум в 2,6 раза. Поэтому доза 60 мг водорастворимого КоQ10 («Кудесана») должна быть приблизительно равна тем же самым 150-200 мг жирорастворимого КоQ10.

Добавление «Кудесана» к стандартной терапии больных ХСН приводило к повышению толерантности к физическим нагрузкам, по данным 6-минутного теста ходьбы, к улучшению общего самочувствия, по данным опросника качества жизни. «Кудесан» хорошо переносится. Частота побочных явлений в виде сухости во рту и послабления стула составила 8,4%, что не требовало отмены препарата.

Таким образом, Ко Q10 (Кудесан) является эффективным средством в составе комбинированной фармакотерапии больных ССЗ, поскольку не только улучшает эндотелиальную функцию, но и обладает кардиопротективными эффектами за счет выраженных антиоксидантных свойств и кардиотрофическим действием за счет участия в энергообеспечении клеток, что особенно важно для работы миокарда у больных ССЗ. Ожидаемые эффекты от приема препаратов КоQ10 (Кудесана) проявляются через 1 месяц, максимум эффекта обычно отмечается при сроке приема от 6 месяцев. При прекращении приема препарата достигнутый эффект исчезает через 1 месяц или более, что подсказывает необходимость повторных курсов лечения в последующем.

Литература.

  • Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзим Q10). Антиоксидантный препарат Кудесан. Применение в кардиологии (Часть 2). 2006,4-19.
  • Аронов Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии. РМЖ, 2007., т.15, №20, 1484-1488.
  • Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // Российский медицинский журнал. 2004; 12(15): 905–9.
  • Горохова С.Г., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности в амбулаторно-поликлинической практике врача. Учебное пособие, М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. – с.85.
  • Лангсьен П.Х., Лангсьен А.М. Медицинское применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима 10. РМЖ, 2007., т.15., №9 (290), 747-751.
  • Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике – теоретические основы и результаты клинических исследований. РМЖ,2009,т.17,№18.,1177-1181.
  • Михин В.П. и др. Возможности коррекции состояния эндотелиальной функции у больных хронической ишемической болезнью сердца // Consilium Medicum. 2010. Т. 12, № 10.
  • Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Сизова Ж.М., Вартанова О.А. и др. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. – М.: «Медицина», 2006. – 386 с.
  • Kuklinski B., Weissenbacher E., Fahnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction // Mol. Aspects Med. 1994, 15, 143–147.
  • Langsjoen P, Langsjoen P, Willis R, Folkers K. Treatment of essential hypertension with coenzyme Q10. // Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:S265-72.
  • Morisco C, Nappi A, Argenziano L, et al. Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short-term coenzyme Q10 treatment. Mol Aspect Med 1994;15 Suppl:s155– 63.
  • Munkholm H, Hansen HHT, Rasmussen K. Coenzyme Q10 treatment in serious heart failure. Ann Intern Med 1999;9:285–9.
  • Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials // J Hum Hypertens. – 2007. – №21 (4). – P. 297 – 306
  • Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006;12:464–72.
  • Sarah L. Molyneux, PHD,* Christopher M. Florkowski, MD,* Peter M. George, MB, BS,* Anna P. Pilbrow, PHD,† Christopher M. Frampton, PHD,† Michael Lever, PHD,*A. Mark Richards, MD, PHD† Coenzyme Q10 An Independent Predictor of Mortality in Chronic Heart Failure Christchurch, New Zealand. J Am Coll Caqrdiol 2008;52:1435-41.
  • Soja AM, Mortensen SA. Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q 10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med 1997;18:s159–68.
  • Tang PH, Miles MV, DeGrauw A, Hershey A, Pesce A. HPLC analysis of reduced and oxidised coenzyme Q10 in human plasma. Clin Chem 2001;47:256–65.
  • The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. Eur. Heart J 1997;18:736 –53.
  • W.V. Judy, J.H. Hall, P.D. Toth and K. Folkers, Double blind-double crossover study of coenzyme Q10 in heart failure, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 5), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1986, pp. 315–323
  • Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS, Shukla PK, Thakur AS. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease. J Hum Hypertens. 1999 Mar;13(3):203-8.

Сизова Жанна Михайловна – профессор, доктор медицинских наук, зав. кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Первый Московский государственный университет им.И.М. Сеченова

Тел. раб. 8 499 317 65 01

Тел. моб. 8 916 677 42 02

e-mail: sizova-klinfarma@mail.ru
Весь сайт