Кудесан в лечении больных сердечной недостаточностью: эффективность и безопасность в комбинации со стандартной терапией. Дизайн и результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования КУДЕСНИК.

Хроническая СН является широко распространенным, прогрессирующим и прогностически неблагоприятным заболеванием, представляющим собой серьезную проблему для здравоохранения всех стран, как индустриальных, так и развивающихся. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2 до 3,3%, при этом клинически выраженную ХСН в США имеют более 5,1 млн. человек [1–3]. Гораздо хуже ситуация в РФ – согласно результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА–ХСН распространенность в популяции ХСН I–IV ФК составляет 7%, а клинически манифестированной ХСН – 4,5% [4–6]. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения с помощью нейрогормональных модуляторов – блокаторов САС и РААС, у пациентов с ХСН по-прежнему сохраняется низкое качество жизни, они имеют неблагоприятный прогноз, смертность среди них остается крайне высокой. Это определяет актуальность поиска новых путей медикаментозного лечения.

Возможным вариантом влияния на симптомы ХСН и качество жизни больных является коррекция имеющихся нарушений на молекулярном уровне и воздействие на миокардиальный метаболизм. По образному выражению сердце больного ХСН представляет собой «двигатель без топлива» [7]. Поэтому метаболическое направление в коррекции клинического статуса и, возможно, прогноза больных с декомпенсацией сердечной деятельности представляется перспективным. Одним из наиболее изученных терапевтических агентов в этой области являлется коэнзим Q 10, играющий важнейшую роль в переносе электронов в митохондриальной дыхательной цепи. Коэнзим Q 10 в митохондриях участвует в синтезе АТФ как переносчик электронов, сопрягающий процессы электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. Он является необходимым звеном для передачи электронов с комплексов I и II на комплекс III дыхательной цепи. Соответственно при его недостатке комплексы I и III становятся основными генераторами супероксид-радикалов [8–11]. Второе важнейшее антиоксидантное действие заключается в улавливании свободных радикалов [12]. Благодаря свойству растворяться в жирах коэнзим Q 10 способен предупреждать развитие цепных реакций свободнорадикального окисления, в том числе перекисного окисления фосфолипидов клеточных мембран и липопротеинов плазмы [13–15]. Коэнзим Q 10 является естественным биологическим веществом, но в миокарде (эндомиокардиальная биопсия) и плазме крови у больных ХСН, особенно при нарастании тяжести декомпенсации и c возрастом, содержание этого вещества значительно снижается, что может быть одной из причин нарушений метаболизма миокарда и прогрессирования декомпенсации [16, 17]. Исследованиями установлено, что при ХСН и кардиомиопатиях уровень коэнзима в миокарде снижен (до 50% от исходного) [18]. Более того, его низкая концентрация в крови больных ХСН является предиктором плохого прогноза, причем по своей предсказуемой значимости может дополнять такой общепринятый маркер, как мозговой натрийуретический пептид (МНУП) [19]. Анализ результатов исследования CORONA с розувастатином у пациентов с ХСН показал, что больные с наименьшим уровнем коэнзима Q 10 имели достоверно более низкую ФВ ЛЖ и самый высокий уровень МНУП, таким образом подтверждая, что уровень коэнзима Q 10 может являться показателем тяжести заболевания [20]. В целом ряде исследований было показано, что применение коэнзима Q 10 в суточной дозе 100–200 сопровождалось улучшением клинико-функционального состояния пациентов, увеличением сократительной способности миокарда ЛЖ и улучшением эндотелиальной функции у больных ХСН [11, 21–29]. Однако проспективных российских исследований, анализирующих влияние на эти параметры у пациентов с ХСН, не проводилось.

Учитывая физико-химические свойства коэнзима (нерастворимость в воде, относительно небольшая растворимость в жирах и достаточно большая молекулярная масса), биодоступность его субстанции в виде порошка очень низкая – 2–3%, а в виде солюбилизированной формы в составе препарата Кудесан® в 2,5–3 раза выше и приводит не только к многократному повышению содержания коэнзима Q 10 в плазме крови, но и к достоверному (хотя и незначительному) повышению его содержания в миокарде [30, 31]. Безопасность коэнзима Q 10 (убихинона) хорошо изучена при различных патологиях. В терапии ХСН для жирорастворимой формы рекомендованы терапевтические дозы от 100 до 300 мг/день. Поэтому для более биодоступных форм дозировка должна быть ниже, и в исследовании Кудесник анализировалась именно водорастворимая форма коэнзима Q 10.

Целью настоящего исследования являлась оценка клинической эффективности и безопасности длительного применения препарата Кудесан®в форме капель для приема внутрь по 3 мл 3% раствора (эквивалентно 90 мг Кудесана® в сутки) в составе комплексной терапии ХСН в условиях реальной клинической практики.

Конечными точками исследования были:

  • динамика клинического состояния (по изменениям ФК ХСН и баллов по шкале ШОКС);
  • изменения толерантности к физическим нагрузкам по дистанции 6-мин ходьбы;
  • динамика содержания МНУП в плазме крови;
  • изменения ФВ ЛЖ.

Кроме этого, производилось исследование качества жизни и переносимости проводимой терапии.

Материалы и методы

Исследование осуществлялось в соответствии с Разрешением МЗ РФ. До начала исследования в каждом из клинических центров проводилось согласование с локальными независимыми комитетами по этике. Проведение данной программы осуществлялось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта», Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика», Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации», а также руководящими документами ICH GCP.

Согласно протоколу исследования, разработанному ЗАО «Аквион», изначально в исследование должны были быть включены 300 пациентов с ХСН из 8 исследовательских центров на территории России. Однако учитывая тот факт, что значительная часть клинических центров выполняли исследование с большим числом отклонений (по результатам скрининговых обследований, а также за несоответствие медицинских манипуляций, отклонения от графика визитов и некорректно заполненные документы), в итоговый анализ вошли 148 пациентов, наблюдение за которыми осуществлялось в полном соответствии с предусмотренным протоколом планом обследования и с удовлетворительной комплаентностью.

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте от 50 до 70 лет с симптомной ХСН II–III ФК по классификации NYHA, обусловленной ИБС (в том числе с перенесенным ИМ), декомпенсированным гипертоническим сердцем и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Включались больные ХСН с ФВ ЛЖ <45% определенной ЭхоКГ не менее чем за 3 месяца до первого визита. Диагноз ХСН верифицировался на основании Фрамингемских критериев, тяжесть уточнялась по результатам нагрузочного теста (6-мин тест ходьбы) и определению баллов по Шкале оценки клинического состояния в модификации В.Ю. Мареева (ШОКС). Контроль гемодинамики осуществлялся при помощи 2DЭхоКГ. Все пациенты находились на подобранной ранее многокомпонентной терапии ХСН (иАПФ, β-АБ, АРАII, диуретики, сердечные гликозиды и другие препараты по необходимости), которая не изменялась в течение 14 дней до начала исследования и должна была применяться в дальнейшем.

Обязательным было наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Основными критериями исключения из исследования были: ХСН I и IV ФК; ФВ ЛЖ >45%; невозможность обойтись без регулярного внутривенного введения диуретиков; другие причины ХСН, в частности, ревматические и неревматические клапанные пороки, врожденные пороки сердца, миокардиты, перикардиты, рестриктивные поражения миокарда; развитие в период исследования или менее чем за 6 мес до включения в него острого ИМ или прогрессирование стенокардии; выполнение в период исследования или менее чем за 6 мес до включения в него кардиохирургических вмешательств; ОКС в течение 3 мес до рандомизации; ЧСС в покое <50 уд/мин; гемодинамически значимые нарушения ритма сердца и проводимости; выраженная артериальная гипотензия (САД <85 ммрт. ст.); ИМТ > 30 кг/; повышение уровня АЛТ и АСТ и/или билирубина в 3 раза и более верхней границы нормы; электролитные нарушения; анемия, лейкопения, тромбоцитопения; нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); беременность и период лактации; острые и хронические инфекционные заболевания; тромбоэмболический синдром; декомпенсированное легочное сердце; алкогольная и наркотическая зависимость; психические заболевания или недееспособность; клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, может привести к исключению пациента из исследования; последствия острого нарушения мозгового кровообращения; невозможность выполнения теста 6-мин ходьбы; участие больного в другом исследовании.

Тип исследования – рандомизированное, проспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, проводимое в параллельных группах, многоцентровое.

Схема исследования

Исследование (рис.1) состояло из периода скрининга (1–2 недели) и периода активной терапии (24 недели). Оценка состояния пациента производилась в ходе четырех визитов. По завершении скрининга (визит 0) на визите 1 пациенты, соответствовавшие критериям включения/исключения, проходили центральную рандомизацию 2:1 для включения в группу терапии Кудесаном® или плацебо. В группу лечения Кудесаном® был включен 101 пациент, в группу плацебо вошло 47 больных. В первой группе назначался препарат Кудесан® (производство ООО «Аквион») в виде 3% раствора для приема внутрь, по 3 мл в день однократно с небольшим количеством жидкости комнатной температуры во время или после приема пищи (суточная доза коэнзима Q 10 – 90 мг). Также все пациенты получали стандартную терапию ХСН, указанную выше. Во 2 группе пациенты получали плацебо в тех же дозах, что и Кудесан® в группе 1, и стандартную терапию ХСН. Визит 2 осуществлялся через 12 недель, а визит 3 – через 24 недели активного наблюдения. Таким образом, общая продолжительность исследования составляла 6 месяцев.

Исходная характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице 1. Как видно из представленных данных, обе группы были сопоставимы по полу и возрасту, в обеих группах большинство составили мужчины. Преобладающей причиной ХСН была ИБС, различий в частоте встречаемости сопутствующих заболеваний между группами не было, что делает правомочным дальнейшее сравнение их функционального состояния. В целом группы были хорошо сбалансированы по всем параметрам, за исключением показателей САД и ДАД, которые оказались выше в группе лечения Кудесаном®, но при этом не выходили за границу нормы. С учетом информации о сопутствующей патологии и базовой терапии можно заключить, что в целом в изучаемой популяции антигипертензивная терапия была достаточной для достижения целевых уровней АД. При этом необходимо отметить качество базовой терапии – в сумме иАПФ и АРА II принимали подавляющее большинство пациентов в обеих группах (91% в группе Кудесана® и 88% в группе плацебо). Исследуемая популяция соответствовала II–III ФК ХСН и характеризовалась выраженной систолической дисфункцией миокарда.

Методы исследования

Методы исследования включали:

  • тщательное клиническое наблюдение с учетом выраженности симптомов и физикальное исследование, включая измерение АД, ЧСС, массы тела;
  • определение ФК ХСН на основании опроса, данных объективного обследования;
  • оценку клинического состояния по оценкам врачей, базируясь на Шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева;
  • определение толерантности к нагрузкам по дистанции 6-мин теста ходьбы;
  • определение содержания МНУП и коэнзима в крови пациентов;
  • определение внутрисердечной гемодинамики по двухмерной ЭхоКГ (развернутое исследование с определением ФВ ЛЖ, объемов ЛЖ в систолу и диастолу и размеров левого предсердия); • общую оценку динамики состояния больных с применением визуально-аналогой шкалы (ВАШ);
  • оценку КЖ по Канзасскому опроснику пациентов с СН (Russian version of KCCQ), Миннесотскому опроснику «Жизнь с СН» (MLHFQ);
  • ЭКГ и суточное Холтеровское мониторирование ЭКГ;
  • лабораторные исследования: развернутый анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови;
  • регистрация нежелательных явлений (НЯ) в процессе лечения;
  • определение количества госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН.

Все процедуры исследования проводились исходно, на момент рандомизации и при завершении программы, через 24 недели. Физикальное обследование с определением ФК ХСН, выявление НЯ и определение количества госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН проводилось на каждом визите.

Первичными критериями оценки эффективности являлись: динамика выраженности симптомов ХСН (ФК ХСН) и доля пациентов с улучшением ФК ХСН через 3 и 6 мес лечения, оценка динамики суммарного балла ШОКС и изменение дистанции в тесте 6-мин ходьбы через 6 месяцев лечения по сравнению с исходным состоянием.

Биохимической первичной конечной точкой было изучение влияния Кудесана® на динамику содержания МНУП через 6 мес лечения.

Вторичными критериями оценки эффективности были: динамика ФВ ЛЖ и морфофункциональных показателей по ЭхоКГ (размер камер сердца, выраженность клапанной регургитации, показатели диастолической функции миокарда), оцениваемая через 6 мес лечения. Также вторичной конечной точкой была оценка динамики показателей субъективной оценки КЖ по разным оценочным шкалам и опросникам.

Оценка безопасности производилась на основании данных о НЯ, включая серьезные нежелательные явления (СНЯ), зарегистрированных во время исследования на каждом визите, с оценкой степени тяжести, а также жизненно важных показателях и на оценке лабораторных параметров. Определение взаимосвязи НЯ с исследуемым препаратом оценивали по шкале ВОЗ. Если пациент принимал Кудесан®, а связь с исследуемым препаратом определялась как определенная, вероятная или возможная, то данный случай было необходимо квалифицировать, как подозреваемую нежелательную лекарственную реакцию (НЛР).

Статистический анализ данных проводился с применением программного пакета для статистического анализа STATISTICA 10.0. Для описания количественных переменных использовались следующие статистические характеристики: число пациентов, среднее значение, стандартное отклонение. Для описания качественных (дискретных) переменных использовалась частотная и процентная оценка. Динамика переменных эффективности и безопасности была представлена относительно исходного уровня. Уровень значимости был выбран равным 0,05 (5%), мощность критерия 0,8 (80%). Статистическая достоверность изменений количественных переменных между группами оценивалась с использованием парного t-теста Стьюдента (для нормально распределенных данных) или с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни (для данных с распределением, отличающимся от нормального). Сравнение интервальных результатов обследования в рамках одной группы проводилось также с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых выборок (для нормально распределенных данных) и с помощью непараметрического критерия Вилкоксона (для данных с распределением, отличающимся от нормального) или с помощью непараметрического критерия Фридмана. Сравнение категориальных данных выполняли с использованием точного критерия Фишера.

Результаты

Оценка эффективности

Прежде всего необходимо отметить динамику концентрации коэнзима Q 10 в процессе проводившегося лечения. В группе лечения Кудесаном® его концентрация достоверно возросла с 1,43 до 2,62 пг/мл (+83%), а в группе плацебо практически не изменилась (+10%). Таким образом, Кудесан® в дозе 90 мг/сут действительно повышает содержание коэнзима Q 10 в плазме крови и все различия, полученные в группах, можно отнести к эффектам убихинона.

Как видно из таблицы 2, при сравнении показателей САД значимых изменений за весь период наблюдения в обеих группах отмечено не было, при этом в группе Кудесана® через 3 мес терапии САД достоверно снизилось, однако через 6 мес терапии вновь поднялось и значительно не отличалось от показателей, полученных на скрининговом визите (–3,1 мм рт. ст). В группе плацебо снижения САД не происходило. В отношении ДАД эффект Кудесана® был более стойким и сохранялся на статистически значимом уровне через 6 мес после начала терапии. Но клиническое значение этого снижения (–3,8 ммрт. ст.) при том, что и в группе сравнения показатель ДАД имел тенденцию к снижению (–2,1 ммрт. ст.), можно признать минимальным. Кроме того, Кудесан® не оказывал статистически значимого влияния на динамику ЧСС в течение всего исследования, поэтому возможные различия в группах наблюдения нельзя было связать с изменениями параметров гемодинамики.

Согласно данным, представленным в таблице 2, изменение среднего показателя ФК ХСН через 6 мес наблюдения в группе лечения Кудесаном® по сравнению с группой плацебо было значимым (р=0,002). Сравнение долей пациентов с улучшением ФК ХСН в обеих группах выявило различия: ФК улучшился у 10 (9,9%) пациентов группы Кудесана® и только у 2 (4,3%) пациентов в группе плацебо. По частотному распределению ФК при завершении исследования в группе Кудесана® появились больные с I ФК – 6 (6%), с II и III ФК в исходе было 45 (45%) и 56 (55%), в динамике стало 49 (48%) и 46 (46%), соответственно. В группе плацебо в конце исследования с I ФК был 1 (3%) пациент, со II и III ФК в исходе было 25 (53%) и 22 (47%) пациента, в конце исследования стало 26 (56%) и 20 (41%) соответственно. Таким образом, эффект Кудесана® в сочетании со стандартной терапией в отношении улучшения ФК ХСН в определенной степени превышал эффект стандартной терапии.

В обеих группах зарегистрировано статистически значимое уменьшение суммарного балла по ШОКС через 6 мес наблюдения по сравнению с первым визитом, что свидетельствует об улучшении клинического состояния пациентов (рис. 2). При отсутствии значимых различий между группами на визитах, что объяснимо фоновым действием стандартной терапии, динамика изменений проявляла тенденцию к большей выраженности в группе пациентов, получавших Кудесан® в дополнение к стандартной терапии (Δ –1,06 баллов против Δ –0,53 баллов), и разница в степени уменьшения баллов была достоверной (р=0,036). Различия в динамике баллов ШОКС были параллельны улучшению ФК ХСН.

Среднее расстояние, пройденное пациентами в течение 6 мин, в группе лечения Кудесаном® статистически значимо увеличилось, в то время как в группе плацебо аналогичных результатов достигнуто не было (рис. 3). В конце наблюдения разница в приросте дистанции ходьбы оказалась достоверной и составила 19 м (р=0,04).

Сравнение средних показателей уровней МНУП в плазме крови пациентов в группах Кудесана® и плацебо не показало достоверных изменений в сравнении с исходными значениями ни в одной из групп (рис. 3). Однако изменения носили разнонаправленный характер: в группе Кудесана® средний уровень МНУП проявлял тенденцию к уменьшению через 6 мес, тогда как в группе плацебо, напротив, к увеличению. В итоге степень изменений концентрации МНУП в группах различалась достоверно (∆ –33 пг/мл на Кудесане® против ∆ +34 пг/мл в группе плацебо; р=0,032), что подтверждает преимущество лечения Кудесаном® больных ХСН.

Анализируя влияние препарата Кудесан® на восстановление систолической функции ЛЖ в качестве вторичного критерия эффективности, можно отметить статистически значимый рост ФВ ЛЖ в группе лечения Кудесаном® к концу наблюдения (рис. 4). В группе плацебо подобной динамики отмечено не было, несмотря на фоновое стабилизирующее действие базовой терапии. При сравнении изменений данного показателя в конце наблюдения в обеих группах разница оказалась также значимой (р=0,038). При оценке морфофункциональных показателей по ЭхоКГ через 6 месяцев лечения на фоне терапии Кудесаном® произошло достоверное уменьшение КСР ЛЖ, в то время как в группе плацебо этот показатель остался на прежнем уровне (рис. 4). Различия итоговых значений практически достигли уровня значимости (р=0,049). Существенной динамики КДР ЛЖ в обеих группах не выявлено, в конце наблюдения группы не различались между собой, однако в группе Кудесана® показатель КДР имел тенденцию к снижению (∆ –0,04 см), в то время как в группе плацебо – к повышению (∆ 0,06 см) (табл. 2). Преимущество Кудесана® по влиянию на степень уменьшения размеров сердца было выявлено и в динамике размеров ПЖ: достоверное уменьшение на фоне Кудесана® – в отличие от группы плацебо (табл. 2). Хотя сравнение динамики изменений достоверности не выявило (∆ –0,12 см против ∆ –0,01 см; р=0,262) и в конце наблюдения группы не различались между собой. В целом можно констатировать позитивное влияние Кудесана® на функциональное состояние миокарда больных ХСН.

Анализ динамики средних значений суммарного балла шкалы Миннесотского опросника КЖ пациентов с ХСН выявил отсутствие значимых различий между группами при достоверном его снижении к концу наблюдения (табл. 2). Таким образом, выраженность положительного эффекта стандартной терапии ХСН через 6 мес в значительной степени превышала выраженность влияния Кудесана®.

Согласно данным оценки КЖ с использованием Канзасского опросника в группе пациентов, принимавших Кудесан®, в отличие от группы плацебо, через 6 мес терапии отмечено статистически значимое увеличение числа баллов в отношении категории способности к самопомощи (∆ +9,9% на Кудесане® против ∆ +1,4% в группе плацебо, р=0,034) (табл. 2). Баллы по категориям стабильность симптоматики, физические ограничения и функциональный статус достоверно улучшались в обеих группах в одинаковой степени. Кроме того, по суммарным шкалам «качество жизни» и «клиническое состояние» в группе Кудесана® зарегистрирован достоверный рост показателей на 12,7 и 11,4 баллов соответственно, в то время как в группе плацебо достоверных изменений выявлено не было (табл. 2).

Показатели субъективной оценки качества жизни (КЖ), оцененные с помощью визуальной аналоговой ВАШ, свидетельствуют о том, что пациенты в обеих группах значительно лучше оценивали динамику своего состояния за период наблюдения, при этом в группе Кудесана® динамика была высокодостоверной по сравнению с группой плацебо (р=0,001 в группе Кудесана® и р=0,014 в группе плацебо) (табл. 2). Статистически значимых различий между исследуемыми группами на 3 визите отмечено не было.

В отношении госпитализации пациентов в связи с ухудшением течения ХСН в период исследования был зарегистрирован 1 случай госпитализации в группе Кудесана® в сравнении с 3 случаями в группе плацебо.

Оценка безопасности

В ходе программы было зафиксировано 4 случая СНЯ – метастатический процесс в легких без выявленного первичного источника с двусторонним гидротораксом и гидроперикардом; ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии; застойная пневмония в нижней доле справа; тиреотоксикоз на фоне сопутствующей терапии приема амиодарона. Первые три СНЯ наблюдались в группе Кудесана®, четвертое в группе плацебо. Исходом в первом случае СНЯ была смерть пациента. Во всех случаях предполагаемая связь СНЯ с приемом исследуемого препарата исключалась, в связи с чем они не были классифицированы как НЛР. Также в исследовании было зарегистрировано 3 НЯ, не удовлетворяющих критериям серьезности – кожная сыпь в виде крапивницы, вызванная сопутствующей терапией (канефрон); закрытый перелом шиловидного отростка левой лучевой кости, без смещения; боли в области живота, рвота, диарея. В последнем случае НЯ была зафиксирована вероятная причинно-следственная связь с приемом препарата, однако пациент принимал плацебо, в связи с чем это НЯ не могло быть рассмотрено в качестве НЛР препарата Кудесан®.

В рамках оценки безопасности был проведен сравнительный анализ биохимических и клинических показателей крови, а также показателей общего анализа мочи в группах Кудесана® и плацебо. Значения всех параметров в исходе и в конце программы в обеих группах значимо не различались, достоверной динамики не отмечалось.

Обсуждение

Как известно, в патогенезе ХСН существенное значение имеет оксидативный стресс (ОС), сопровождающийся ухудшением метаболизма миокарда. В ряде опытов на моделях животных и в клинических исследованиях продемонстрирована усиленная генерация свободных радикалов и повышение активности оксидативных реакций наряду со снижением уровня антиоксидантов [32–34]. Это неудивительно, поскольку ряд факторов, связанных с ХСН, таких как активация САС и РААС, повреждение мелких сосудов при реперфузии, повышение выработки цитокинов и частота мутации митохондриальной ДНК (особенно комплекса I) способствуют интенсификации процессов перекисного окисления липидов с усилением генерации активных форм кислорода, которые путем прямого повреждения эндотелия усугубляют его дисфункцию [35, 36]. Таким образом, наблюдаемые при ХСН нарушение обмена Са2+ [37], истощение запасов АТФ [38] и дисфункция митохондрий в кардиомиоцитах ведут к нарушению метаболизма, нехватке энергии и негативно сказываются на сократительной функции [37]. Важными положительными эффектами коэнзима Q 10 в данной ситуации, помимо участия в цепи переноса электронов, являются улучшение биодоступности NO, предотвращение гипертрофии ЛЖ и уменьшение процессов фиброза миокарда [11]. Соответственно, патогенетически оправданное антиоксидантное действие Кудесана® должно способствовать снижению клинических проявлений ОС, улучшению течения заболевания, благоприятным изменениям параметров центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке. Подтверждением этому служит выявленное в нашем исследовании значимое положительное влияние Кудесана® на показатели нагрузочного теста, отражающего функциональные возможности пациентов. Эти данные согласуются с результатами плацебо-контролируемого исследования, в котором на фоне 3-мес терапии 150 жирорастворимого коэнзима Q 10 у пациентов с ХСН II–III ФК дистанция, которую больные проходили за 6 мин, увеличилась на 21 м, тогда как в группе плацебо, наоборот, уменьшилась на 16 м [24]. Указанные улучшения функциональных показателей больных могут отражать позитивные влияния Кудесана® как на сердечную, так и на скелетную мускулатуру. В ряде исследований продемонстрировано, что из всех пациентов с ХСН, которым ежедневно давали по 100 мг убихинона, более чем у 75% уменьшилась одышка, отеки, тахикардия, улучшился ФК ХСН, и все это без каких-либо побочных действий [25–27]. Еще в одном плацебо контролируемом исследовании 641 больному ХСН III–IV ФК в течение 1 года на фоне обычного лечения вводили коэнзим Q 10 в дозе 2 мг/кг/сут. Основным результатом стало достоверное снижение числа случаев прогрессирования ХСН, вызывавших необходимость госпитализации. Отмечено значительное улучшение течения ХСН, реже выявлялись признаки застоя по малому кругу кровообращения, снизилось число повторных госпитализаций [28]. Исследование КУДЕСНИК также подтверждает положительный эффект Кудесана® в отношении клинического состояния пациентов, проявляющийся в более выраженном снижении суммарного балла по ШОКС в сравнении с плацебо, даже при отсутствии значимых различий, и, что более наглядно – в улучшении ФК ХСН.

Что касается влияния Кудесана® на систолическую функцию ЛЖ, то наше исследование продемонстрировало значимый прирост ФВ ЛЖ на фоне терапии Кудесаном® (+3,1% против 1,3% в группе плацебо). Эти данные согласуются с результатами мета-анализа 2013 г., который выявил, что при добавлении убихинона к оптимальной терапии прирост ФВ ЛЖ составлял в среднем 3,67% [29]. Более ранний систематический обзор 11 исследований, целью которого была оценка влияния терапии коэнзимом Q 10 на систолическую функцию сердца, с продолжительностью активного наблюдения больных от 1 до 6 мес, выявил достоверное улучшение ФВ ЛЖ в среднем на 3,7% [22]. Положительное влияние на сократительную функцию и ФК ХСН было отмечено и в недавнем исследовании Pourmoghaddas M с соавт., в котором коэнзим Q 10 применялся в комбинации с аторвастатином [39]. При этом не все исследования по коэнзиму Q 10 завершились успешно, и в них не было отмечено влияния на этот показатель [40, 41]. Первым возможным объяснением можно считать исходное тяжелое состояние пациентов в этих исследованиях, соответствующее III и IV ФК, а как уже указывалось выше, в этой ситуации ждать значимого прироста ФВ ЛЖ не приходится, так как метаболический резерв миокарда истощен. Наша популяция пациентов исходно соответствовала II–III ФК, и мы вправе были ожидать положительной динамики, связанной с улучшением синтеза энергии и антицитокиновым действием Кудесана®. Еще одной из возможных причин может быть тот факт, что коэнзим Q 10 проявляет свои положительные эффекты лишь при концентрации в плазме, превышающей исходную более чем в 2 раза [25]. Следует отметить, что в негативных исследованиях были использованы низкие дозы убихинона. В этой связи наше исследование показало рост концентрации коэнзима в 1,83 раза и адекватный уровень коэнзима Q 10 в плазме в конце наблюдения (2,62 мкг/мл), необходимый для реализации сердечно-сосудистых эффектов. Это согласуется с сообщениями исследователей о применении коэнзима Q 10 в дозах 60–120 мг в сутки, что соответствовало 2–4 мл Кудесана® и приводило к достоверному увеличению концентрации коэнзима Q 10 в 2 и более раза [42]. Кудесник продемонстрировал эффективность более низкой дозы водорастворимой формы коэнзима (90 мг/сут) в сравнении с рекомендованной для жирорастворимых форм. В-третьих, далеко не во всех клинических протоколах с коэнзимом Q 10 у больных проводилась оптимальная терапия с применением β-АБ и иАПФ. В этом плане в нашем исследовании подобранная ранее многокомпонентная терапия ХСН, неизменная в течение 2-х недель до начала и применяемая в дальнейшем, была одним из условий включения в протокол.

Помимо улучшения собственно ФВ ЛЖ, выявленное положительное влияние Кудесана® на размеры камер сердца, свидетельствующее об улучшении насосной функции миокарда и его разгрузке, демонстрирует важнейший эффект Кудесана®, учитывая дилатацию полостей, как один из основных механизмов прогрессирования ХСН.

Отсутствие значимой динамики за период наблюдения уровня МНУП во многом объясняется широким диапазоном значений его концентрации, большим внутрисубъектным и межсубъектным разбросом значений показателя, а также фактическим недостижением необходимой для оценки этого параметра мощности исследования. Тем не менее тенденция к уменьшению уровня МНУП через 6 мес на фоне добавления Кудесана® к стандартной терапии, в отличие от группы плацебо, где уровень МНУП увеличивался, и значимая межгрупповая разница в итоговых значениях свидетельствуют о позитивном влиянии препарата на течение ХСН. Более ранний анализ этого исследования показал, что прием Кудесана® предупреждал прогрессирование ХСН у пациентов с исходными уровнями МНУП менее 100 пг/мл, а с исходным содержанием МНУП более 100 пг/мл добавление Кудесана® к стандартной терапии приводило к достоверному снижению плазменных уровней МНУП, увеличению ФВ ЛЖ и повышению толерантности к физической нагрузке [43].

Одним из важных результатов исследования Кудесник является влияние добавления Кудесана® к стандартной терапии на такой клинически важный показатель, как качество жизни, в оценочной динамике которого произошли положительные сдвиги. По крайней мере, по трем шкалам Канзасского опросника «самопомощь», «качество жизни» и «клинический статус» Кудесан®, в отличие от группы контроля приводил к достоверному улучшению. Именно значимое улучшение качества жизни на фоне применения Кудесана® в дополнение к стандартной терапии ХСН является важным дополнительным критерием целесообразности его применения у этой тяжелой группы больных. В этой связи следует отметить данные еще одного проспективного плацебо контролируемого исследования M. Berman с соавт., в котором положительный эффект 3 – х месячной терапии коэнзимом Q 10, наблюдавшийся у 32 больных с критической ХСН, ожидающих трансплантацию сердца, выражался именно в улучшении функционального статуса, клинических симптомов и качества жизни пациентов [44]. Конечно, в данном случае выбор авторами именно этих критериев оценки эффективности терапии понятен, поскольку в финале ХСН значения ФВ мало изменяются даже на фоне самой активной терапии. Но, и в случае менее тяжелой ХСН положительное влияние на эти параметры не менее важно, т. к. способствует существенному облегчению жизни таких пациентов.

Возможность улучшения прогноза больных ХСН с помощью коэнзима Q 10 была продемонстрирована в 2013 году в шведском проспективном исследовании и в протоколе Q-SYMBIO, что вызвало широкий резонанс, несмотря на относительно небольшие объемы этих протоколов [45, 46].

Так, в Шведском исследовании 443 больных в возрасте 70–89 лет преимущественно с начальной ХСН были рандомизированы в группу лечения комбинацией убихинона 200 мг/сут и селена 200 мкг/сут и наблюдались в течение 5,2 лет. В итоге показатель сердечно-сосудистой смертности снизился с 12,6% до 5,9% (р=0,015) (снижение относительного риска смерти на 55%), при параллельном достоверном снижении МНУП (р=0,014) и улучшении ЭхоКГ показателей (р=0,03) [45].

Но гораздо важнее результаты проспективного многоцентрового двойного слепого исследования Q-SYMBIO, включившего 420 больных с ХСН, преимущественно III ФК, рандомизированных в группу лечения коэнзимом Q 10 (300 мг/сут) или плацебо. Через 2 года наблюдения суммарное число сердечно-сосудистых осложнений и смерти снизилось с 26 до 15% (снижение риска на 50%; р=0,003) и риск смерти с 18 до 10% (р=0,018), и это при достоверном уменьшении числа обострений ХСН и положительной динамике ФК ХСН [46].

Столь ярко выраженное положительное влияние коэнзима Q 10 не только на клинику и гемодинамику, но и на прогноз больных ХСН при очень хорошей переносимости и практически при отсутствии серьезных побочных эффектов заставило обсуждать необходимость включения этого лечения в стандарты помощи больным ХСН [47]. В марте 2015 г. в журнале JACC: Heart Failure была опубликована статья с красноречивым заголовком «Станет ли эта природная субстанция [коэнзим Q 10] рекомендованной [официальными руководствами] добавкой к лечению ХСН» [48]. И кажется, что накапливающиеся факты не позволяют свысока смотреть на этот вид терапии для больных ХСН.

Конечно, длительность исследования КУДЕСНИК была недостаточной для оценки какого-либо отдаленного прогноза больных, но факт только одного случая госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН в группе Кудесана® (в сравнении с тремя в группе плацебо) немаловажен для положительной оценки возможного прогностического влияния исследуемого препарата. Следует отметить, что по данным фармакокинетики Кудесана® его концентрация в 2,5 раза выше, чем у жирорастворимых форм. Это значит, что дозировка 300 мг в исследовании Q-SYMBIO была примерно эквивалентна 120 мг Кудесана®. И несмотря на то, что в пилотных исследованиях не было показано большого разброса в увеличении концентрации коэнзима Q 10 при дозировках в диапазоне 60–120 мг, возможно, использование больших доз было бы способно сделать эффекты Кудесана® более отчетливыми [30, 35].

Следует особенно отметить хорошую переносимость лечения. Несмотря на то, что средний возраст популяции, вошедшей в исследование, тяжесть сердечно-сосудистых патологий и наличие сопутствующих заболеваний создавали условия для развития СНЯ и НЛР, полученные данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности Кудесана®. Результаты конкретного анализа всех НЯ по связи с приемом препарата в обеих группах свидетельствуют о хорошей переносимости Кудесана®. В отношении влияния на показатели клинического и биохимического анализов крови, а также общего анализа мочи Кудесан® можно считать полностью безопасным.

Таким образом, полученные результаты (достижение положительного влияния в отношении всех трех первичных конечных точек, тенденции к положительной динамике содержания МНУП и многих параметров вторичных конечных точек) свидетельствуют о наличии у препарата Кудесан® в дозе 90 мг/сут положительного терапевтического эффекта, выражающегося в улучшении клинико-функционального состояния, параметров гемодинамики и субъективно оцениваемого качества жизни у пациентов с ХСН II–III ФК, получающих стандартную терапию. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о выраженной эффективности стандартной терапии, а препарат Кудесан®, капли для приема внутрь 3%, продемонстрировал способность значительно улучшать благоприятный эффект стандартной терапии и может рассматриваться, как важное дополнение к лечению ХСН.

Исследование КУДЕСНИК проводилось при спонсорской поддержке компании ЗАО «АКВИОН». Сотрудники компании не принимали участия в написании данной статьи и не вносили правок или каких-либо дополнений в текст.

Благодарность

Авторы статьи выражают благодарность исследовательским группам, принимавшим участие в исследовании КУДЕСНИК:

  • ГЛПУ «Кировская областная клиническая больница», главный исследователь: Тарловская Екатерина Иосифовна;
  • МАУ «ГКБ № 40», главный исследователь: Смоленская Ольга Георгиевна; ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ, главный исследователь: Привалова Елена Витальевна;
  • ГУЗ г.Москвы «Кардиологический диспансер №2» Управления здравоохранения Южного административного округа Москвы, главный исследователь: Сизова Жанна Михайловна;
  • ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. ВойноЯсенецкого, главный исследователь: Штегман Олег Анатольевич;
  • ФГБОУ ВПО «МГУ им.Н.П. Огарева, главный исследователь: Гончарова Людмила Никитична;
  • ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, главный исследователь: Чесникова Анна Ивановна; ГБОУ ВПО ВГМА им.Н.Н. Бурденко, главный исследователь: Силютина Марина Владиславовна.

Список литературы

  1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation. 2013 Oct 15;128 (16):e240–327.
  2. Cleland JG, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-Solal A, Aguilar JC et al. The EuroHeart Failure survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003 Mar;24 (5):442–63.
  3. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 2007 Sep;93 (9):1137–46.
  4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев В.Ю., Фомин И.В., Хохлов Р.А., Галявич А.С. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4 (1):17–8 [Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev V.Yu., Fomin I.V., Xoxlov R.A., Galyavich A. S. i dr. Pervy`e rezul`taty` Rossijskogo e`pidemiologicheskogo issledovaniya po XSN. Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2003;4 (1):17–8].
  5. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА–О–ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004;5 (1):4–7 [Ageev F.T., Danielyan M.O., Mareev V.Yu., Belenkov Yu.N. Bol`ny`e s xronicheskoj serdechnoj nedostatochnost`yu v rossijskoj ambulatornoj praktike: osobennosti kontingenta, diagnostiki i lecheniya (po materialam issledovaniya E`POXA–O–XSN). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2004;5 (1):4–7].
  6. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю., Бадин Ю.В., Галявич А.С. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (1):4–7 [Ageev F.T., Belenkov Yu.N., Fomin I.V., Mareev V.Yu., Badin Yu.V., Galyavich A. S. i dr. Rasprostranennost` xronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti v Evropejskoj chasti Rossijskoj Federaczii – danny`e E`POXA-XSN. Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2006;7 (1):4–7].
  7. Neubauer S. The failing heart – an engine out of fuel. N Engl J Med. 2007 Mar 15;356 (11):1140–51.
  8. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol. 2003 Oct 15;552 (Pt 2):335–44.
  9. Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III. J Biol Chem. 2003 Sep 19;278 (38):36027–31.
  10. Madamanchi NR, Runge MS. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis. Circ Res. 2007 Mar 2;100 (4):460–73.
  11. Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and Heart Failure. A State-of-the-Art Review. Circ Heart Fail. 2016 Apr;9 (4):e002639.
  12. Bentinger M, Brismar K, Dallner G. The antioxidant role of coenzyme Q. Mitochondrion. 2007 Jun;7 (Suppl): S41–50.
  13. Forsmark P, Aberg F, Norling B, Nordenbrand K, Dallner G, Ernster L. Inhibition of lipid peroxidation by ubiquinol in submitochondrial particles in the absence of vitamin E. FEBS Lett. 1991 Jul 8;285 (1):39–43.
  14. Stocker R, Bowry VW, Frei B. Ubiquinol-10 protects human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol. Proc Natl Acad Sci USA. 1991 Mar 1;88 (5):1646–50.
  15. Forsmark-Andree P, Ernster L. Evidence for a protective effect of endogenous ubiquinol against oxidative damage to mitochondrial protein and DNA during lipid peroxidation. Mol Aspects Med. 1994;15 (Suppl): s73–81.
  16. Littarru GP, Ho L, Folkers K. Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part I and Part II. Int J Vitam Nutr Res. 1972;42 (2):291–305; (3):413–34.
  17. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci USA. 1985 Feb;82 (3):901–4.
  18. Sunamori M, Tanaka H, Maruyama T, Sultan I, Sakamoto T, Suzuki A. Clinical experience of coenzyme Q10 to enhance intraoperative myocardial protection in coronary artery revascularization. Cardiovasc Drugs Ther. 1991 Mar;5 (Suppl 2):297–300.
  19. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, Pilbrow AP, Frampton CM, Lever M, Richards AM. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28;52 (18):1435–41.
  20. McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H, Cleland JG, Lindberg M, Hjalmarson A et al. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre-specified substudy of CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 5;56 (15):1196–204.
  21. Belardinelli R, Muçaj A, Lacalaprice F, Solenghi M, Seddaiu G, Principi F et al. Coenzime Q10 and exercise training in chronic heart failure. Eur Heart J. 2006 Nov;27 (22):2675–81.
  22. Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with congestive heart failure. J Card Fail. 2006 Aug;12 (6):464–72.
  23. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med. 1994;15 (Suppl): s287–94.
  24. Keogh A, Fenton S, Leslie C, Aboyoun C, Macdonald P, Zhao YC et al. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 therapy in class II and III systolic heart failure. Heart Lung Circ. 2003;12 (3):135–41.
  25. Mortensen SA. Perspectives on therapy of cardiovascular diseases with coenzyme Q10 (ubiquinone). Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S116–23.
  26. Langsjoen PH, Folkers K, Lyson K, Muratsu K, Lyson T, Langsjoen P. Effective and safe therapy with coenzyme Q10 for cardiomyopathy. Klin Wochenschr. 1988 Jul 1;66 (13):583–90.
  27. Langsjoen PH, Folkers K. Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1990 Feb 15;65 (7):521–3.
  28. Morisco C, Trimarco B, Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S134–6.
  29. Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA. Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013 Feb;97 (2):268–75.
  30. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Биодоступность коэнзима Q10 в различных лекарственных формах. Химико-фармацевтический журнал. 2009;43 (8):46–9 [Kalenikova E.I., Gorodeczkaya E.A., Medvedev O. S. Biodostupnost` koe`nzima Q10 v razlichny`x lekarstvenny`x formax. Ximikofarmaczevticheskij zhurnal. 2009;43 (8):46–9].
  31. Gorodetskaya E, Kalenikova E, Medvedev O. Increase of coenzyme Q10 level in rat myocardium after single administration of nanotechnologically prepared coenzyme Q10. J Hypertens. 2009; (Suppl 4):S139.
  32. Li RK, Sole MJ, Mickle DA. Vitamin E and oxidative stress in the heart of the cardiomyopathic Syrian hamster. Free Radic Biol Med. 1998 Jan 15;24 (2):252–8.
  33. Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ, Kurian R, Robinson A, Omran AS, Jeejeebhoy KN. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998 May;31 (6):1352–6.
  34. McMurray JJ, Chopra M, Abdullah I, Smith WE, Dargie HJ. Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans. Eur Heart J. 1993 Nov;14 (11):1493–8.
  35. Медведев О.С. Замедление процессов старения: в фокусе коэнзим Q10. Трудный пациент. 2012;10 (4):50–60 [Medvedev O. S. Zamedlenie proczessov stareniya: v fokuse koe`nzim Q10. Trudny`j paczient. 2012;10 (4):50–60].
  36. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А., Железных Е.А., Князева Л.В., Сергеева Е.А. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции. Кардиология и сердечнососудистая хирургия. 2009;2 (1):4–9 [Belenkov Yu.N., Privalova E.V., Danilogorskaya Yu.A., Zhelezny`x E. A., Knyazeva L.V., Sergeeva E.A. Oksidativny`j stress pri xronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti. Vozmozhnosti farmakologicheskoj korrekczii. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya xirurgiya. 2009;2 (1):4–9].
  37. Gorski PA, Ceholski DK, Hajjar RJ. Altered myocardial calcium cycling and energetics in heart failure – a rational approach for disease treatment. Cell Metab. 2015 Feb 3;21 (2):183–94.
  38. Starling RC, Hammer DF, Altschuld RA. Human myocardial ATP content and in vivo contractile function. Mol Cell Biochem. 1998 Mar;180 (1-2):171–7.
  39. Pourmoghaddas M, Rabbani M, Shahabi J, Garakyaraghi M, Khanjani R, Hedayat P. Combination of atorvastatin/coenzyme Q10 as adjunctive treatment in congestive heart failure: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. ARYA Atheroscler. 2014 Jan;10 (1):1–5.
  40. Watson PS, Scalia GM, Galbraith A, Burstow DJ, Bett N, Aroney CN. Lack of effect of coenzyme Q on left ventricular function in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999 May;33 (6):1549–52.
  41. Khatta M, Alexander BS, Krichten CM, Fisher ML, Freudenberger R, Robinson SW, Gottlieb SS. The effects of coenzyme Q10 in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med. 2000 Apr 18;132 (8):636–40.
  42. Сизова Ж.М., Фарафонова Т.Н., Медведев О.С., Каленикова Е.И., Коротаева А.Л. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010;11 (4):218–23 [Sizova Zh.M., Farafonova T.N., Medvedev O. S., Kalenikova E.I., Korotaeva A.L. Vozmozhnosti primeneniya razlichny`x doz koe`nzima Q10 u bol`ny`x xronicheskoj serdechnoj nedostatochnost`yu. Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2010;11 (4):218–23].
  43. Токарева О.Г., Харитонова Е.В., Мареев В.Ю., Каленикова Е.И., Медведев О.С. Влияние коэнзима Q10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида. Журнал Сердечная Недостаточность. 2014;85 (4):232–7 [Tokareva O.G., Xaritonova E.V., Mareev V.Yu., Kalenikova E.I., Medvedev O. S. Vliyanie koe`nzima Q10 v sostave standartnoj terapii bol`ny`x xronicheskoj serdechnoj nedostatochnost`yu na plazmenny`e urovni mozgovogo natrijureticheskogo peptida. Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2014;85 (4):232–7].
  44. Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou G, Stamler A et al. Coenzyme Q10 in patients with end-stage heart failure awaiting cardiac transplantation: a randomized, placebo-controlled study. Clin Cardiol. 2004 May;27 (5):295–9.
  45. Alehagen U, Johansson P, Bjornstedt M, Rosen A, Dahlstrom U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167 (5):1860–6.
  46. Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D et al. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014 Dec;2 (6):641–9.
  47. DiNicolantonio JJ, Bhutani J, McCarty MF, O'Keefe JH. Coenzyme Q10 for the treatment of heart failure: a review of the literature. Open Heart. 2015 Oct 19;2 (1):e000326.
  48. Mortensen SA. Coenzyme Q10: will this natural substance become a guideline-directed adjunctive therapy in heart failure? JACC Heart Fail. 2015 Mar;3 (3):270–1.

Весь сайт